LA DÉGÉNÉRESCENCE lobaire frontotemporale (DLFT), seconde démence présénile (avant 65 ans) après la maladie d’Alzheimer, se manifeste par l’apparition progressive de troubles du comportement et/ou du langage. La moitié des cas est associée à des inclusions neuronales TDP-43 (TAR DNA-binding protein).
« En 2006, les Prs Virginia Lee et John Trojanowski, de l’université de Pennsylvanie, en collaboration avec une équipe internationale, ont découvert qu’une protéine appelée TDP-43 s’accumule anormalement dans le tissu cérébral des individus ayant une forme de DLFT ainsi que dans la sclérose latérale amyotrophique », rappelle au « Quotidien » le Dr Vivianna Maia Van Deerlin (Université de Pennsylvanie, Philadelphie), première signataire de l’étude publiée dans « Nature Genetics ».
« TDP-43 est une protéine multifonctionnelle connue, exprimée dans le noyau de nombreux types cellulaires ; elle joue un rôle dans la régulation de la transcription génétique et sert aussi de protéine de support pour d’autres protéines nucléaires et des protéines des motoneurones ».
La DLFT-TDP est souvent familiale (50 % des cas) et résulte dans 20 % des cas de mutations autosomiques dominantes dans le gène GRN (chromosome 17), qui encode la progranuline. Toutefois, les patients portant la même mutation GRN présentent des manifestations cliniques variables et un début de la maladie à des âges variables, ce qui suggère la présence d’autres facteurs génétiques et environnementaux.
Une étude génomique d’association.
Afin d’identifier d’autres facteurs de risque génétique pour la maladie, Lee, Trojanowski et coll. ont rassemblé une équipe internationale (45 centres dans 11 pays), dont pour la France le Dr Danielle Seilhean (Hôpital de la Pitié Salpêtriere, Paris), pour réaliser une étude génomique d’association portant au total sur 515 patients atteints de DLFT-TDP comparés a 2500 témoins.
« En utilisant le tissu cérébral des 515 patients, nous avons découvert, en les comparant à des témoins, qu’ils possédaient en commun plusieurs variants par polymorphismes d’un seul nucléotide, sur le chromosome 7, dans une région contenant le gène TMEM106B. Nous en avons conclut que les variants du gène TMEM106B confèrent un risque génétique accru pour l’affection, y compris dans un sous-groupe de patients porteurs de mutations GRN. »
Les variants du gène TMEM106B pourraient conférer un risque de DLFT-TDP en augmentant l’expression de TMEM106B.
« Ceci nous apporte plus d’informations sur les protéines qui peuvent sous-tendre les événements moléculaires aboutissant à la DLFT. Une meilleure compréhension des causes de la DLFT pourrait conduire à un meilleur diagnostic et à de nouvelles cibles thérapeutiques », fait entrevoir le Dr Vivianna Maia Van Deerlin.
Il reste maintenant a découvrir comment les protéines TDP-43, GRN et TMEM106B interagissent normalement dans les cellules cérébrales et comment cette interaction est perturbée dans la DLFT.
A cette fin, l’équipe envisage d’analyser la séquence du gène TMEM106B, sur le chromosome 7, et d’étudier les fonctions normales de sa protéine.
Nature Genetics, 14 février 2010, DOI : 10.1038/ng.536.
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