DE NOTRE CORRESPONDANTE
« CETTE DÉCOUVERTE dévoile un nouveau type d'anomalie moléculaire détruisant les neurones moteurs, et incrimine en même temps une voie défectueuse précédemment identifiée dans d'autres formes génétiques de la SLA », fait observer dans un communiqué le Dr Robert Brown, neurologue à l'université du Massachusetts (Charleston), qui a co-dirigé l'une des études.
« Cela suggère que la perturbation du transport de l'ARN pourrait jouer un rôle dans la biologie de la maladie. Cette découverte conduira certainement à de nouveaux modèles animaux et cellulaires de la SLA, ce qui devrait accélérer les efforts pour trouver une thérapie ».
La découverte de SOD1 en 1993.
La SLA est sporadique dans 90 % des cas et familiale (ou héréditaire) dans 10 % des cas.
Le premier gène associé à la forme familiale de la SLA classique, découvert en 1993 par l'équipe de Robert Brown, est le gène SOD1 qui encode une superoxyde dismutase, protéine antioxydante. Des mutations SOD1 seraient responsables de 20 % des cas familiaux et 5 % des cas sporadiques.
L'identification d'autres causes génétiques s'est révélée difficile. Plusieurs mutations rares causant des formes atypiques de SLA ont été identifiées.
Tout récemment, des mutations du gène ANG, encodant l'angiogénine, ainsi que du gène TARDP, encodant la protéine TDP-43 fixant l'ADN TAR, ont été détectées dans un petit nombre de cas familiaux et sporadiques de SLA classique.
Par conséquent, la cause génétique de la majorité des cas familiaux demeure non identifiée.
L'équipe des Drs Thomas Kwiatkowski et Robert Brown (université du Massachusetts), en collaboration avec des chercheurs américains, canadiens et italiens, a d'abord étudié une famille des Iles du Cap Vert chez laquelle quatre membres étaient affectés d'une SLA. Soupçonnant un mode de transmission récessif (mutation récessive héritée des 2 parents), car les grands-parents maternels étaient cousins et les habitants de ces îles sont étroitement apparentés entre eux, l'équipe a recherché une perte d'hétérozygotie dans l'ADN des membres affectés. Ils ont ainsi identifié une région d'homozygotie sur un segment du chromosome 16 qui avait déjà été lié à la SLA.
Un séquençage des gènes candidats dans cette région a révélé une mutation homozygote du gène FUS/TLS (Fused in Sarcoma/translated in liposarcoma) chez les 4 membres affectés d’une famille, ainsi que chez 3 autres membres asymptomatiques de la famille, n'ayant pas encore atteint l'âge d'apparition de la SLA.
Par ailleurs, la mutation était présente à l'état hétérozygote (une seule copie) chez plusieurs membres non affectés de la famille, mais n'était pas détectée dans un groupe témoin de près de 1 500 Américains.
Dans un second temps, les chercheurs ont séquencé le gène FUS/TLS chez 2 familles affectées d'une SLA précédemment liée au chromosome 16, et ont découvert des mutations distinctes du gène FUS/TLS.
Enfin, une analyse du gène chez 81 individus non apparentés affectés de SLA familiale a conduit à la découverte de 13 mutations différentes de FUS/TLS dans 17 familles. Aucune mutation FUS/TLS n'a été trouvée chez près de 300 cas de SLA sporadique.
Les chercheurs estiment ainsi que les mutations FUS/TLS sont détectées dans environ 5 % des cas familiaux de SLA, ce qui est comparable à la fréquence des mutations de TDP43 dans la SLA.
Une autre équipe, Vance (King's College of London) et coll., a étudié une large famille britannique affectée de SLA et découvert une association de la maladie avec une région du chromosome 16. Le séquençage des gènes candidats de cette région a permis de découvrir une mutation FUS/TLS. Ils ont ensuite dépisté 197 individus affectés de SLA familiale et ont identifié 2 autres mutations FUS/TLS dans 8 familles.
FUS/TLS est une protéine nucléaire intervenant dans la régulation de la transcription et l'épissage et le transport de l'ARN.
Un test en développement.
De façon anormale, les formes mutantes de FUS/TLS s'accumulent dans le cytoplasme des neurones, une pathologie similaire à celle du gène TDP43, dont la mutation cause la SLA.
« Nous examinons maintenant comment ces agrégats FUS/TLS sont liés au processus de la maladie, c'est-à-dire s'ils contribuent à la destruction neurale ou s'ils sont protecteurs », précise dans un communiqué le Dr Kwiatkowski.
« Nous développons également un test génétique pour les mutations de ce gène, ce qui pourrait aider le diagnostic et le dépistage des individus à risque ».
« Science », 27 février 2009, Kwiatkowski et coll., Vance et coll.
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