LE CAS INDEX est une jeune femme de 24 ans, cinquième d’une fratrie de six enfants issue d’un mariage entre cousins germains. L’histoire médicale de cette patiente commence à l’âge de 3 mois par des crises convulsives généralisées survenant plusieurs fois par jour. La fillette ne s’assied qu’à l’âge de 1 ans et marche à quatre pattes à 20 mois.
A 5 ans et 7 mois, elle est vue pour l’évaluation d’un retard du développement. Elle ne marche pas et ne parle pas. On note une atrophie des membres inférieurs sans contracture. La force musculaire est légèrement diminuée aux membres supérieurs, fortement dans les membres inférieurs. Les réflexes ostéo-tendineux sont normaux. On constate une ataxie marquée. La vitesse de conduction nerveuse est diminuée. La biopsie musculaire est normale en dehors d’une disproportion entre fibres. La biopsie nerveuse montre une hypomyélinisation dans les grosses fibres myélinisées au niveau du nerf sural, avec neuropathie axonale progressive modérée. A l’IRM cérébrale, la myélinisation est normale et il n ’existe pas d’anomalie en dehors d’un épaississement du sulcus frontal. EEG, échographie abdominale et caryotype sont normaux. La biologie montre une hypokaliémie, une acidose métabolique et une hypomagnésémie. L’activité rénine plasmatique est élevée, de même que l’aldostérone urinaire. Une supplémentation en potassium est instaurée à l’époque ; il faut 300 mEq/jour pour maintenir la kaliémie à la normale. À 18 ans, une perte de l’audition neurosensorielle est notée.
Parmi les 5 frères et sur de cette patiente, deux posent problème : un garçon présente des convulsions à 4 mois, ne marche pas et décède à 7 ans au cours d’une diarrhée ; le petit dernier, un garçon, présente des convulsions et des vomissements à 5 mois, marche à 16 mois et meurt à 18 mois d’une infection intercurrente. À noter, en plus de ces 6 enfants, une fausse couche.
Alcalose hypokaliémique.
Forts de cette histoire familiale, les auteurs ont passé en revue les observations de 689 sujets adressés pour évaluation de syndromes de Gitelman et de Bartter. Ils ont alors identifié 3 famille dont le tableau est similaire à celui du cas index dont il est question ci-dessus : crises convulsives précoces, retard mental, ataxie, hypotonie, perte de l’audition neurosensorielle. Un tremblement d’intention est noté dans plusieurs cas, une diminution du volume du cervelet dans 2 cas, une petite taille (150 et 149 cm) dans deux cas au sein d’une fratrie. Des anomalies hydroélectrolytiques sont notables : alcalose hypokaliémique persistante métabolique en l’absence d’hypertension artérielle, hypomagnésémie marquée ; troubles nécessitant l’administration d’électrolytes et, dans plusieurs cas, d’inhibiteurs du canal sodium ou d’un anti-aldostérone pour éviter la fuit de potassium. Lorsqu’il est disponible, l’ionogramme urinaire montre une perte de potassium et de magnésium et une natriurie élevée. L’activité rénine plasmatique et l’aldostérone sont élevés. Les patients sont fortement attirés par le sel, présentent une énurésie et un syndrome polyuro-polydipsique.
Canal potassium.
L’ensemble des troubles suggérait qu’on avait affaire à un nouveau syndrome clinique encore jamais décrit. De pus, l’existence de syndromes similaires au sein des fratries dans deux des familles ainsi que la présence d’une consanguinité dans deux familles suggéraient une transmission autosomale récessive. Sans entrer dans les détails de l’analyse génétique, les chercheurs ont mis en évidence des mutations « perte de fonction » dans le gène KCNJ10, qui code un canal potassium rectificateur. Ce gène est exprimé dans la glie cérébrale, a moelle épinière, la cochlée et le néphron.
« Nos résultats définissent un syndrome autosomique récessif unique, caractérisé par des crises convulsives, une surdité neurosensorielle, une ataxie, un retard mental, un déséquilibre électrolytique (alcalose hypokaliémique et hypomagnésémie) et démontrent qu’il est provoqué par des mutations de KCNJ10. Nous proposons l’acronyme SeSAME pour nommer ce trouble », concluent les auteurs.
Proc Natl Acad Sci USA, édition en ligne avancée.
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