DE NOTRE CORRESPONDANTE
« NOUS NE COMPRENIONS toujours pas pourquoi, alors que la protéine fabriquée par le gène de la maladie d’Huntington est présente dans toutes les cellules de l'organisme, seulement le cerveau, et seulement une région du cerveau - le striatum - se détériore », explique dans un communiqué le Dr Solomon Snyder (Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore) qui a dirigé ce travail. « En découvrant la protéine coupable, il devient possible de développer des médicaments qui la ciblent afin de prévenir ou ralentir les symptômes. »
La maladie d’Huntington, maladie héréditaire dominante, est due à une mutation génétique (amplification d'un triplet CAG) entraînant l'expansion de polyglutamine dans la protéine huntingtine (Htt).
Mais alors que l'huntingtine mutée est trouvée dans toutes les cellules de l'organisme, elle ne semble affecter que le cerveau. Elle est à l'origine d'une neurodégénérescence qui survient principalement et précocement dans le striatum et qui se manifeste par des signes moteurs (mouvements choréiques), puis s'observe plus tardivement et de façon moins prononcée dans le cortex cérébral, aboutissant à une démence.
Agrégats et formes solubles.
Les mécanismes moléculaires responsables de la cytotoxicité (ou mort des neurones) de l'Htt mutée restent incertains. On sait que l'Htt mutée forme des agrégats, mais ces agrégats d'Httm pourraient être neuroprotecteurs, tandis que les formes solubles d'Httm pourraient être cytotoxiques.
« Nous savons depuis longtemps que l'huntingtine mutée s'agrège dans toutes les cellules de l'organisme, mais le striatum des patients atteints de la maladie d’Huntington semble contenir moins d'agrégats que les autres régions cérébrales ou le reste de l'organisme », explique le Dr Subramaniam, premier signataire de l'étude.
L'équipe apporte maintenant une explication à cette énigme. Guidés par l'effet striatal spécifique de l'Htt mutée, Subramaniam, Snyder et coll. ont porté leur attention sur la protéine Rhes (Ras homolog enriched in striatum), une protéine qui se lie à un nucléotide, la guanine (G), et aui est connue pour être sélectivement présente dans le striatum.
En étudiant des cellules humaines et des cellules de souris en culture, l'équipe a constaté que la protéine Rhes interagit avec les deux versions saines et mutées de la protéine huntingtine, mais se lie physiologiquement avec la seule forme mutée (Httm).
Lorsque Rhes est surexprimée dans des cellules contenant l'huntingtine mutée, 50 % des cellules meurent, alors que la survie est normale pour les cellules contenant Rhes et l'huntingtine normale.
Les chercheurs ont découvert que, après liaison avec l'Httm, Rhes induit une sumoylation de l'Httm (fixation d'un SUMO pour Small Ubiquitin-like MOdifier), ce qui diminue l'ubiquitination et l'agrégation de Httm et induit la mort cellulaire.
Fixation délétère entre Rhes et Httm.
Par conséquent, les interactions Rhes-Httm peuvent expliquer la neuropathologie localisée de la maladie d’Huntington. Avec pour corollaire que des médicaments bloquant la fixation entre Rhes et Httm pourraient constituer une potentielle approche thérapeutique.
« Cette protéine Rhes, nous la connaissons depuis des années, personne ne savait vraiment ce qu'elle faisait dans le cerveau ou ailleurs, note le Dr Snyder. Il s'avère qu'elle semble être la clé de la maladie d’Huntington. »
« Les résultats suggèrent que Rhes pourrait causer la désagrégation de l'huntingtine mutée, et cela tue les cellules. Puisque Rhes n'est principalement trouvée que dans le striatum, l'agrégation protège d'une manière ou d'une autre les cellules dans les autres tissus de l'organisme. »
L'équipe cherche actuellement à savoir si l'élimination de la protéine Rhes dans un modèle murin de la maladie d’Huntington peut ralentir ou arrêter la mort cellulaire.
« Maintenant que nous avons découvert le rôle de Rhes, il est possible de développer des médicaments qui ciblent spécifiquement Rhes pour traiter ou même prévenir la maladie », estime le Dr Snyder.
Science 5 juin 2009, Subramaniam et coll. p. 1327.
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