Des progrès constants

PAR LE Dr GEOFFROY ROBIN*

LA MISE au point de dérivés progestatifs de plus en plus antigonadotropes a permis de diminuer la dose d’éthynilestradiol (EE) des pilules contraceptives. Par ailleurs, on dispose de composés de mieux en mieux tolérés, notamment au plan métabolique et cutané. En outre, le développement d’un progestatif dérivé norprégnane hydrophobe, la nestorone, a conduit à développer certaines voies d’administration : anneaux vaginaux, implants sous-cutanés, gels, patchs, sprays… En raison de son effet atrophiant puissant, la nestorone seule est utilisée dans certains pays pour la prise en charge médicale de l’endométriose.

L’idée d’utiliser un estrogène naturel dans une pilule n’est pas nouvelle ; l’objectif est de diminuer les effets secondaires liés à l’EE. Les estrogènes naturels exerçant une activité antigonadotrope plus faible, ils doivent être associés à des progestatifs fortement antigonadotropes, tel que le diénogest. Toutefois, cette association impose de moduler la posologie des différents composés au cours du cycle. Une association estroprogestative quadriphasique contenant, selon les comprimés, 1 à 3 mg d’estradiol et 1 à 2 mg de diénogest, sera très prochainement commercialisé en France sous le nom de Qlaira. Une association monophasique contenant une association de 1,5 mg d’estradiol et de 2,5 mg d’acétate de nomégestrol est en cours d’élaboration.

Diminution de l’intervalle libre entre deux plaquettes.

Le principe consiste à prendre 24 comprimés actifs au lieu de 21 comprimés ; ce qui permet de diminuer les doses d’EE par comprimé. Ces associations comprennent 28 comprimés : 24 actifs et 4 placebos. Cela permet une administration continue sans arrêt entre les plaquettes, pour améliorer l’observance et limiter les fluctuations hormonales entre deux plaquettes. En France, Melodia et Minesse ont été les premières du genre. Plus récemment, Yaz (24 comprimés actifs contenant 20 µg d’EE et 3 mg de drospirénone) a montré un intérêt dans les manifestations du syndrome prémenstruel et dans l’acné (deux indications inscrites dans l’AMM aux États-Unis, mais pas en France).

Les régimes avec extension ou en continu.

Il s’agit de diminuer la fréquence des règles, voire de les supprimer chez les femmes qui le souhaitent, notamment celles ayant des dysménorrhées rebelles, des pathologies invalidantes liées aux fluctuations hormonales ou des risques hémorragiques. Le choix de ce type de schéma doit se faire après avoir bien informé la patiente et en tenant compte de son profil « psycho-socio-culturel ».

Seasonale est une association estroprogestative monophasique minidosée comprenant au total 91 comprimés : 84 actifs contenant chacun 30 µg d’EE et 150 µg de lévonorgestrel et 7 placebos. Des hémorragies de privation surviennent lors de la prise des comprimés « placebos » soit quatre fois par an. Cette pilule, bien tolérée et permettant un contrôle du cycle très satisfaisant, n’est disponible actuellement qu’aux États-Unis. Outre-Atlantique, les femmes disposent de Lybrel, association monophasique de 365 comprimés actifs contenant chacun 20 µg d’EE et 90 µg de lévonorgestrel, permettant de supprimer les hémorragies de privation sur une année. Lybrel est au moins aussi efficace que les autres estroprogestatifs et bien tolérée cliniquement.

Les voies d’administration d’avenir.

Après les patchs et anneaux vaginaux (deux produits sont disponibles en France : le patch hebdomadaire Evra et l’anneau mensuel Nuvaring), ce sont les formes injectables qui sont en cours de développement. Il existe déjà dans plus de vingt-cinq pays dans le monde une association estroprogestative injectable (Cyclofem ou Lunelle selon les pays) qui pourrait prochainement être commercialisée en France. Le principe repose sur une injection intramusculaire ou sous-cutanée mensuelle de 5 mg d’estradiol associé à 25 mg de d’acétate de médroxyprogestérone. Le recours à un dispositif Uniject permet une auto-injection. La tolérance globale de cette association oestroprogestative est bonne et le contrôle du cycle est acceptable puisque 70 % des utilisatrices présentent des cycles menstruels normaux sur une année d’utilisation. La réversibilité est rapide à l’arrêt des injections.

Les SPRM.

Les modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRM), dont le chef de file est la mifépristone (RU486), ont initialement été utilisés en orthogénie. Plusieurs régimes d’administration de la mifépristone ont été évalués en contraception : prise quotidienne continue (2 à 5 mg/jour) qui bloque l’ovulation et empêche la maturation sécrétoire de l’endomètre ; prise unique hebdomadaire d’au moins 10 à 50 mg (inhibition inconstante de l’ovulation) ; prise mensuelle en phase lutéale précoce dans les 48 heures suivant le pic de LH de 200 mg (lutéolyse prématurée et transformation sécrétoire altérée de l’endomètre). Lorsque la mifépristone est prise en continue, la plupart des patientes sont en aménorrhée (70 à 90 % des patientes selon la dose utilisée). Dans les autres schémas, la tolérance cyclique est moins bonne : anisoménorrhée, spottings, métrorragies… Des schémas d’administration de la mifépristone en contraception d’urgence sont en cours d’études. D’autres SPRM utilisables en contraception ont été étudiés avec des résultats relativement superprosables (VA 2914, asoprisnil).

Les buts de ces avancées en contraception hormonale sont d’améliorer encore l’efficacité et la tolérance des méthodes contraceptives, d’optimiser l’observance et enfin de permettre aux femmes de choisir « la » méthode qui leur convient.

* Service de gynécologie endocrinienne et de médecine de la reproduction, hôpital Jeanne-de-Flandre, CHRU Lille.