L’administration de facteur VIII à un patient hémophile comporte toujours un risque d’induire des anticorps inhibiteurs. Cette complication, qui est la plus fréquente au cours de l’hémophilie, pourrait ne plus rester un mauvais coup du sort. L’équipe INSERM dirigée par le Dr Sébastien Lacroix-Desmazes suggère une piste thérapeutique pour pallier le fait que le patient n’a pas ou peu l’occasion avant la naissance de développer une tolérance sélective physiologique.
Dans une étude publiée dans « Science Translational Medicine », Nimesh Gupta, l’auteur principal, et ses collègues expliquent comment ils sont parvenus à induire une tolérance immune en période prénatale dans un modèle murin d’hémophilie A. L’équipe a administré un type particulier de facteur VIII modifié, capable de passer la barrière fœto-placentaire, à des souris gestantes. Les souriceaux hémophiles n’ont pas développé d’inhibiteurs jusqu’à l’âge adulte de 2 mois. La transposition chez l’homme laisse espérer un effet thérapeutique durable, puisque la période la plus à risque de développer des inhibiteurs se situe dans les 50 jours cumulés d’exposition au facteur VIII (1 à 75 jours), ce qui survient à un âge compris entre 1 et 3-4 ans dans l’hémophilie sévère.
La période fœtale critique
Avec une prévalence comprise entre 4 et 20 %, la survenue d’inhibiteurs est la complication la plus fréquente dans l’hémophilie A traitée par facteur VIII d’origine plasmatique ou recombinante. L’administration de fortes doses de facteur VIII permet d’éradiquer les inhibiteurs anti-FVIII chez plus de 80 % des hémophiles sévères. Cette induction de tolérance immune (ITI), qui permet de prévenir le développement d’une arthropathie hémophilique et améliore la qualité de vie des patients, n’est pas sans contraintes. L’ITI représente un investissement sur le long terme et un coût financier, qui font proposer ce traitement dans les situations ayant des facteurs prédictifs favorables (titre d’inhibiteurs, pic historique, jeune âge).
La période fœtale est déterminante pour le développement de la tolérance au soi. Les scientifiques ont exploité la voie physiologique que les immunoglobulines maternels empruntent pour le transfert vers le fœtus, c’est-à-dire le passage via le récepteur néonatal à la fraction Fc. C’est ainsi que l’équipe a porté naturellement son choix sur un facteur VIII modifié et fusionné à une fraction Fc. « Le poids moléculaire relativement limité, puisqu’il ne s’agissait que d’une fraction du facteur VIII, n’a pas freiné le passage transplacentaire », explique le Dr Sébastien Lacroix-Desmazes, chercheur INSERM au centre de recherche des Cordeliers (Paris) et coordinateur de l’étude. La stratégie adoptée a permis de moduler spécifiquement le répertoire des cellules T et à induire des cellules T régulatrices, d’origine à la fois du thymus et périphérique.
Un futur pas si lointain chez l’homme
Pour le Dr Sébastien Lacroix-Desmazes, ces résultats chez la souris ont de bonnes chances de trouver une application chez l’homme. Le repérage des sujets à traiter in utero est possible à l’aide du diagnostic prénatal. « La naissance de garçons hémophiles peut être anticipée par l’histoire familiale et le dépistage prénatal, explique le chercheur. Et ce diagnostic génétique a aussi un autre intérêt de taille. Il permet d’identifier les porteurs de mutations les plus à risque de développer des inhibiteurs au cours du temps ».
Autre atout, il existe un facteur VIII fusionné à une fraction Fc, qui est disponible et déjà commercialisé aux États-Unis en raison de sa demi-vie allongée. « Il est néanmoins possible que la molécule soit trop grosse et ne passe pas la barrière fœtoplacentaire », précise-t-il. L’équipe a en effet utilisé un facteur VIII allégé limité à deux domaines, mais il devrait être possible d’enrichir la molécule et de gagner en efficacité. Comme l’indique l’étude, les domaines du facteur VIII, qui ne couvraient pourtant que 20 % de l’ensemble de la séquence du facteur, ont suffi à réduire à plus de 80 % la réponse immunitaire.
Il faudra répondre aux questions de tolérance maternelle dans les essais cliniques. « L’immunogénicité de ce facteur VIII modifié doit être acceptable chez la mère. De plus, il faudra s’assurer que le traitement n’augmente pas les thromboses maternelles, même si a priori la maman étant porteuse à 50 %, le risque ne devrait pas être majeur ». Pour l’instant, la recherche est encore préclinique avec le développement d’un facteur VIII de taille intermédiaire qui permettrait de gagner en efficacité mais sans être trop gros. « Les résultats chez la souris sont attendus d’ici 1 an. S’ils sont bons, le passage à la clinique pourra être envisagé », conclut le Dr Lacroix-Desmazes.
Science Translational Medicine, publié en ligne le 18 février 2015
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