Alzheimer : une propagation par les synapses de neurone en neurone

DE NOTRE CORRESPONDANTE

LA MALADIE d’Alzheimer, une maladie neurodégénérative liée à l’âge, est caractérisée par la présence de deux lésions : des plaques amyloides bêta extracellulaire et des enchevêtrements neurofibrillaires intraneuronaux résultant de l’agrégation des protéines microtubulaires tau.

La cause initiale est liée à un dysfonctionnement de la protéine APP (précurseur de la protéine amyloïde). Les dépôts d’amyloïdes semblent venir en premier, agissant peut-être comme un « déclencheur » ; mais la pathologie tau s’accumulant dans les neurones et causant leur dégénérescence est « l’exécuteur » car elle est étroitement associée à la démence.

On sait aussi que contrairement aux dépôts d’amyloïde, la pathologie tau apparaît selon une séquence spatiotemporelle précise : débutant d’abord dans le cortex entorhinal (CE), un centre important de la mémoire et la principale entrée dans l’hippocampe, puis apparaissant dans l’hippocampe et enfin dans le cortex.

Le long de réseaux connectés.

Une question demeurait. La pathologie tau dans le CE amorce-t-elle la progression de la maladie, se propageant le long des circuits connectés par les synapses ? Ou bien, la pathologie tau dans les zones extrahippocampiques se développe-t-elle indépendamment, mais apparaissant plus tard car les cellules dans ces régions sont plus résistantes au mauvais environnement extracellulaire ?

Pour y répondre, Liu, Duff et coll. ont créé une souris transgénique qui accumule la protéine tau humaine dans le cortex entorhinal (CE), et ils ont examiné la progression de la pathologie tau entre le jeune âge (10 mois) et la vieillesse (22 mois).

Ils ont constaté que tandis que la souris vieillit, la protéine tau humaine anormale se propage du CE à l’hippocampe, puis au néocortex, comme cela est observé chez les patients atteints d’Alzheimer. Leurs analyses montrent aussi que la protéine tau anormale passe de neurone en neurone à travers les synapses.

« Nos données démontrent une propagation de la pathologie à partir du CE et plaident pour un mécanisme transsynaptique de propagation le long de réseaux anatomiquement connectés », concluent les chercheurs.

Des implications diagnostiques et thérapeutiques.

Cette étude pourrait déplacer le focus des approches diagnostiques et thérapeutiques sur la pathologie tau. Les techniques d’imagerie actuelles peuvent identifier les dépôts cérébraux d’amyloïde, mais pas la pathologie tau, et la plupart des médicaments en développement pour la maladie d’Alzheimer ciblent les plaques amyloïdes. Une approche ciblant à la fois l’amyloïde et tau pourrait être préférable.

L’étude suggère qu’une méthode d’imagerie pouvant détecter la pathologie ou la dysfonction du cortex entorhinal pourrait aider à établir un diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer, peut-être même avant le déclin cognitif. « Nous cherchons actuellement à savoir si un biomarqueur reposant sur la dysfonction du CE pourrait procurer un très bon indicateur du risque d’Alzheimer », confie au « Quotidien » le Dr Karen Duff (Columbia University, New York) qui a dirigé l’étude. « Mon collègue et cosignataire, le Dr Scott Small utilise l’IRM fonctionnelle (imagerie cérébrale surveillant le flux sanguin) afin d’identifier l’activité métabolique et, donc, la dysfonction du CE chez les hommes et les souris. »

L’étude suggère aussi la possibilité de bloquer la propagation de la pathologie tau. « Nous pensons que l’étude a identifié un nouveau processus qui permet à la maladie d’Alzheimer de s’aggraver avec le temps, et ce processus pourrait être stoppé par des thérapeutiques ; ainsi, une immunothérapie contre la protéine tau pourrait piéger la protéine lorsqu’elle passe entre les neurones. La souris procure un merveilleux modèle pour tester ces idées et ces approches. »

Liu et coll. PLoS One, 2 février 2012.