Comment le prion détruit la cellule

UNE ÉQUIPE de chercheurs américains vient d’élucider un mode d’action du prion pathogène (PrP), au niveau intime de la cellule. Le PrP pénètre à l’intérieur du cytoplasme et se lie à une protéine, la mahogunine, indispensable au fonctionnement du neurone. La liaison empêche cette protéine d’exercer son rôle, causant la mort neuronale. Si ce phénomène n’explique pas tout au cours de la maladie à prion, il pourrait y contribuer fortement.

Pour parvenir à leur découverte, Ramanujan S. Hegde et coll. ont établi une relation entre deux faits distincts. Le premier porte sur le défaut de repliement du PrP. Alors qu’une protéine correctement repliée se dirige vers son site d’action, une protéine mal conformée est reléguée ailleurs. Ainsi le prion, qui devrait se cantonner au milieu extra-cellulaire, peut pénétrer à l’intérieur du cytoplasme lorsqu’il est pathologique.

Le second fait a été constaté chez l’animal en tentant de comprendre le dérèglement cellulaire occasionné par l’irruption du PrP. Chez la souris à poil acajou (mahogany) foncé, il existe une détérioration cérébrale avec l’âge. Leur cerveau prend le même aspect spongieux que celui dû au prion chez l’humain. Ces rongeurs sont déficients en un gène, celui de la mahogunine.

PrP dans le cytoplasme de cellules.

Pour rapprocher les deux faits biologiques, les chercheurs ont introduit des PrP dans le cytoplasme de cellules. Ils se sont liés à la mahogunine, se sont mis en grappes et créé des lésions typiques d’encéphalite. À l’inverse, les cellules sont restées indemnes si le PRP demeurait extra-cellulaire, s’il ne pouvait se lier à la mahogunine ou si les chercheurs en ajoutaient.

Enfin, la confirmation est venue d’un modèle murin du syndrome de Gerstmann-Straussler- Scheinker (rare neurodégénérescence progressive). Les mutations y provoquent le contact entre des PrP et le cytoplasme. L’équipe a constaté, chez ces souris, l’absence de mahogunine dans les neurones.

Les voies de recherche pourraient porter dorénavant sur les moyens d’empêcher le franchissement de la membrane cellulaire par les PrP ou sur la supplémentation en mahogunine.

NIH News, 11 juin 2009.