LA CHORÉE de Huntington (CH) est causée par une forme mutée, polyglutamique, de la huntingtine. La phosphorylation de cette protéine au niveau de certains résidus sérine prévient son clivage en fragments toxiques responsables des manifestations neurologiques. Est-il possible, dès lors, d’envisager un traitement basé sur ce mécanisme d’action ? Les gangliosides sont des glycosphingolipides abondants dans le cerveau où ils ont un rôle dans la maintenance des axones myélinisés. Or on a récemment observé une réduction des concentrations en ganglioside GM1 dans la CH.
L’équipe de Simonetta Sipione a donc exploré la possibilité d’une voie thérapeutique par la restauration des taux de GM1 dans le cerveau. Pour ce faire, les chercheurs ont élaboré un protocole d’administration chronique, intra-ventriculaire, du ganglioside dans un modèle expérimental bien connu de la CH, la souris transgénique YAC128. De façon intéressante, les souris présentaient déjà des anomalies motrices sévères au moment de la perfusion de GM1. Pour tester l’efficacité du ganglioside, trois épreuves classiques ont été utilisées : le Rotarod (étude de la coordination motrice), l’épreuve de marche sur une échelle horizontale et celle de la poutre étroite (qui évaluent la fonction d’équilibre et la motricité fine).
Récupération remarquable.
Les trois tests mettent en évidence une récupération remarquable des fonctions motrices après deux semaines de traitement, par comparaison avec des souris sauvages WT. Aucune toxicité apparente ne vient ternir l’efficacité thérapeutique. Qui plus est, la normalisation des fonctions motrices par le GM1 est corrélée à une augmentation de l’expression du DARPP-32 (une protéine clef présente au niveau des neurones épineux moyens) dans le striatum. Ce qui suggère, parallèlement à la disparition des symptômes moteurs, une normalisation de l’ensemble de la voie de signalisation au niveau des neurones épineux.
Mais les auteurs montrent aussi que le ganglioside augmente la phosphorylation de la huntingtine au niveau de ses sites critiques, soit les résidus sérine 13 et 16, sur des cultures de neurones de souris YAC128 (atteintes) ou WT (normales) incubées en présence du GM1 pendant cinq heures. La même action de phosphorylation de la protéine est observée également sur des fibroblastes provenant de patients souffrant de CH.
S. Sipione et coll. Proc Natl Acad Sci USA (2012) Publié en ligne.
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