L’HYPOTHÈSE SELON laquelle la maladie d’Alzheimer (MA) serait la conséquence des effets neurotoxiques exercés par le peptide amyloïde bêta (A bêta) a conduit les chercheurs à tenter de percer les mécanismes de cette neurotoxicité dans l’espoir de pouvoir l’abolir par des moyens pharmacologiques et d’enrayer ainsi la dégénérescence neuronale qui caractérise la MA. Plusieurs voies ont d’ores et déjà été explorées, comprenant notamment le recours aux anticholinestérases, les tentatives de blocage de la formation des plaques amyloïdes, les stratégies d’immunisation active ou passive ou encore l’inhibition des enzymes protéolytiques qui régissent le clivage du précurseur de la protéine amyloïde (APP) en A bêta, de manière à réduire la concentration cérébrale de ce dernier.
Canaux calciques neuronaux.
Plus récemment, une approche totalement différente de la neurotoxicité du peptide A bêta a été proposée, qui repose sur la constatation que les oligomères de ce peptide réalisent des canaux calciques tant au niveau des membranes bicouches in vitro qu’au sein des neurones intacts. Plusieurs investigateurs en sont donc venus à penser que les effets neurotoxiques du peptide A bêta étaient peut-être la conséquence de l’entrée de calcium dans les neurones par la voie de ces canaux. L’équipe de Diaz et coll. (NIH, Bethesda) a ainsi découvert qu’il était possible de concevoir des antagonistes hautement sélectifs des canaux A bêta à partir de fragments polypeptidiques et que ces agents étaient à même de bloquer efficacement la neurotoxicité du peptide A bêta.
Cette intéressante découverte a conduit ces mêmes chercheurs à poursuivre plus avant dans cette voie, ce qui leur permet aujourd’hui de présenter les résultats prometteurs qu’ils ont obtenus avec deux petites molécules, MRS2481 et MRS2485, et qui permettent d’envisager leur future utilisation dans le traitement de la MA.
MRS2481 et son énantiomère MRS2485 sont des sels de pyridinium amphiphiles dont Diaz et son équipe ont démontré qu’ils se lient sélectivement aux canaux calciques formés par le peptide A bêta et les bloquent ainsi à 100 %, cela pour des doses inhibitrices similaires (DI50 de l’ordre de 500 nM). Ces auteurs ont, par ailleurs, mis à incuber des cultures de neurones PC12 en présence de peptide A bêta pendant trois jours, à l’issue desquels ils ont mesuré le taux de survie cellulaire par méthode colorimétrique. Ils ont ensuite répété l’expérience en ajoutant au milieu du MRS2481 ou du MRS2485, ce qui leur a permis d’établir que chacune de ces deux molécules avait puissamment inhibé les effets neurotoxiques du peptide A bêta puisque, dans l’un et l’autre cas, la survie cellulaire était pratiquement identique à celle observée dans des cultures témoins.
Dans des études ancillaires, cette équipe de Bethesda a mesuré le taux intracellulaire de calcium dans les neurones exposés au peptide A bêta, ce qui a confirmé la présence d’importants dépôts calciques dans les cellules ainsi traitées. En revanche, en présence de MRS2481 ou de MRS2485, la concentration neuronale en calcium s’est révélée quasiment similaire à celle mesurée dans les cultures témoins, cela prouvant que les deux agents étudiés bloquent la pénétration du calcium dans les neurones.
Irréversibilité versus réversibilité.
Toutefois, alors que la liaison de MRS2485 aux canaux calciques A bêta s’est révélée quasi irréversible, celle de MRS2481 ne l’est pas. La question qui s’est donc posée à Diaz et coll. a été de savoir lequel de ces agents il convenait de privilégier, sachant que tous deux bloquent les canaux A bêta à des concentrations similaires. Le souci des pharmacologues est généralement de développer des médicaments ayant une affinité optimale pour leur cible, cela afin que leur liaison avec cette dernière soit la plus durable possible. Si l’on s’en tient à cette optique, le MRS2485 apparaît préférable à son concurrent, car, sa vitesse de déliaison étant extrêmement faible, sa durée d’action devrait être plus longue.
Cela étant, les propriétés in vitro de ces deux composés n’ont pas encore toutes été parfaitement cernées, ce qui justifie de poursuivre les recherches sur l’un et l’autre tant ces premiers résultats sont prometteurs.
Proc Natl Acad Sci, édition en ligne du 5 février 2009.
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