DANS LES LÉSIONS des nerfs périphériques, on observe une démyélinisation consécutive à une atteinte de la cellule de Schwann, qui est généralement suivie d’une dégénérescence de l’axone. L’une des voies de signalisation contrôlant l’expression des gènes de la myéline est la voie Wnt/ß-caténine. L’activation Wnt induit l’inhibition d’une enzyme, la synthase kinase 3ß du glycogène (GSK3ß), prévenant ainsi la dégradation de la ß-caténine. Comme le chlorure de lithium (LiCl) est un inhibiteur de la GSK3ß, les chercheurs du CNRS, de l’INSERM et du Max Planck Institute ont souhaité évaluer son potentiel thérapeutique chez la souris.
Paralysie des moustaches.
La première expérimentation a été faite dans un modèle d’écrasement du nerf facial, qui se traduit par une paralysie des moustaches. L’injection intrapéritonéale de 50 mg/kg/j de LiCl pendant les quatre jours suivant la lésion accélère la récupération fonctionnelle, appréciée par la mesure de la vélocité angulaire des moustaches. Celle-ci est quasi normale à J8 et la récupération est complète à J14. Les analyses histologiques mettent en évidence un épaississement de la gaine de myéline au niveau du nerf facial et l’expression des gènes de la myéline, MPZ (Myelin Protein Zero) et PMP22 (Peripheral Myelin Protein 22), est doublée par l’injection de LiCl.
Ces bons résultats sont confirmés dans un autre modèle murin, d’écrasement du nerf sciatique, où le LiCl a été administré pendant sept jours, quinze jours après la création des lésions, et cette fois par voie orale (dans l’eau de boisson) pour se rapprocher du mode d’administration du lithium chez l’homme. Le traitement se traduit par une augmentation de l’expression de l’ARNm (ARN messager) de MPZ (d’un facteur 3) et PMP22 (d’un facteur 6), par comparaison avec les animaux du groupe placebo. Le diamètre axonal n’est pas modifié, l’augmentation d’épaisseur des nerfs sciatiques porte spécifiquement sur la gaine de myéline.
Comme l’inhibiteur de la GSK3ß agit au niveau de plusieurs voies de signalisation, les auteurs ont voulu préciser à quel étage intervenait le LiCl dans son action de remyélinisation des nerfs périphériques. Ils parviennent à exclure une participation au niveau de la voie Akt (une autre voie de signalisation intracellulaire), alors que le LiCl, mis en présence de cellules de Schwann (lignée MSC80), stimule franchement l’expression de la ß-caténine. Plus intéressant encore, l’incubation des cellules MSC80 en présence de lithium déclenche la relocalisation d’une fraction de la ß-caténine dans le noyau de ces cellules gliales.
Voie orale.
La restauration de la structure myélinique par le chlorure de lithium, qu’illustrent les travaux franco-allemands chez la souris, s’exerce donc au travers d’une simulation de la voie Wnt/ß-caténine, sans affecter la phosphorylation de la protéine kinase Akt. On savait déjà que le lithium réduit l’activation de la microglie dans l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale. La démonstration, aujourd’hui, de son effet remyélinisant, y compris lors d’une administration orale, dans les lésions des nerfs périphériques ouvre une nouvelle piste thérapeutique à cet inhibiteur de la GSK3ß déjà prometteur dans les maladies neurodégénératives.
Joëlle Makoukji et coll. Lithium enhances remyelinisation of peripheral nerves. Proc Natl Acad Sci USA (2012) Publié en ligne.
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