PAR LE Pr ISABELLE KONÉ-PAUT*
LES MALADIES auto-inflammatoires héréditaires (MAI) sont des maladies rares, débutant tôt dans la vie, parfois en période néo-natale, et se manifestant par des fièvres récurrentes inexpliquées associées de façon variable en intensité et en fréquence à des atteintes d’organes (peau, yeux, muqueuses, séreuses et articulations), de nature inflammatoire, les tissus atteints étant infiltrés de polynucléaires neutrophiles. Le concept de MAI couvre au plan physiopathologique des maladies liées à des mutations de gènes intéressant des acteurs de l’immunité innée : des récepteurs cellulaires à des stimuli endogènes et exogènes, des cytokines et leurs récepteurs, et toute protéine intervenant dans leur régulation. Les MAI s’accompagnent sécrétion excessive d’interleukine 1ß, une cytokine pro-inflammatoire très puissante qui induit la fièvre, la sensibilité à la douleur et la fatigue. Elle induit également la sécrétion hépatique de protéines de phase aiguë (CRP, SAA). La réponse des MAI aux traitements par anti IL-1 les distinguent des maladies auto-immunes qui sont plus dépendantes du TNFα. Certaines maladies rares ou non et ayant ou non un profil de fièvre récurrente sont venues récemment allonger la liste des MAI car elles répondent aux traitements anti IL-1. C’est le cas notamment de la maladie de STILL (forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique), de la péricardite récurrente idiopathique, de la goutte et du diabète de type II. Les syndromes CAPS ont été les premiers à bénéficier concrètement d’une avancée thérapeutique par traitements anti-IL-1 avec obtention d’une AMM pour une de ces biothérapies en France.
Traitement des syndromes CAPS.
Les syndromes CAPS constituent un spectre clinique de gravité croissante : urticaire familiale au froid (FCAS), syndrome de Muckle et Wells (SMW) et syndrome CINCA/NOMID. Ils sont très rares. Les patients présentent une urticaire fixe, peu prurigineuse, associée à une conjonctivite. Les signes constitutionnels sont sévères à type de fatigue intense, de céphalées, de douleurs articulaires et musculaires. Le déclenchement par le froid est très net chez les patients avec FCAS. Au cours des SMW et CINCA, une surdité de perception survient dans 60 % des cas au cours de la deuxième décennie et une amylose secondaire dans 25 % des cas. Dans les formes les plus sévères les signes neurologiques sont plus prononcés avec méningite chronique, hypertension intracrânienne et œdème papillaire. Les CAPS impactent sévèrement la qualité des patients dont les symptômes limitent toute activité sociale et professionnelle. Les premiers traitements appliqués aux patients avec CAPS, essentiellement symptomatiques n’apportaient aucun bénéfice. L’Anakinra (Kineret), analogue d’un antagoniste naturel de l’IL- 1 a été le premier utilisé en injections sous cutanées quotidiennes chez des patients atteints de CAPS et a permis de faire disparaître très rapidement les symptômes cliniques et biologiques. Depuis, deux études contrôlées ont prouvé l’efficacité d’une protéine chimérique (Arcarlyst®) en injection hebdomadaire et d’un anticorps monoclonal (Ilaris®) en injection toutes les 8 semaines, et permis l’obtention d’un agrément pour indication orpheline aux US et en Europe. Ces études ont également démontré une très nette amélioration de la qualité de vie de ces patients mesurée par 4 échelles d’évaluation classiques. Le suivi des patients traités permettra de préciser si ces traitements permettent une régression des complications installées voire la prévention de leur apparition du fait d’un traitement précoce. L’efficacité neurologique de ces traitements reste aussi à démontrer par des études ciblées.
D’autres MAI pourraient bénéficier des traitements anti-IL1, la fièvre méditerranéenne familiale en cas de résistance ou d’intolérance à la colchicine (environ 5 % des patients), les syndromes de déficits en mévalonate kinase, les syndromes de déficit en TNFR (TRAPS) et le syndrome récemment décrit de déficit en récepteur antagoniste de l’Interleukine 1 (DIRA).
Le nouveau visage de la maladie de Still de l’enfant.
À cause de ses particularités cliniques (fièvre en pics, éruptions, atteintes des séreuses et articulaires), et sa physiopathologie (implication majeure de l’interleukine 6 et de l’interleukine 1b), la maladie de Still est aujourd’hui rapprochée du groupe des comme une maladie auto-inflammatoire plutôt que considérée comme une forme d’arthrite juvénile idiopathique (AJI), [1,2]. Cette nouvelle façon de voir la FS-AJI a entraîné des changements radicaux dans la stratégie thérapeutique, avec une introduction rapide dès la corticodépendance, d’un traitement de fond par anti IL-1 ou anti IL-6. En effet, les traitements de fond classiques tels que le Methotrexate (MTX) et les anti-TNFalpha n’ont pas une efficacité importante dans la FS-AJI.
- Les anti-IL1
L’Anakinra (Kineret®) est un analogue de l’antagoniste physiologique du récepteur de l’IL-1. Il est administré par voie sous-cutanée une fois par jour (car demi-vie de 6 heures). Les dernières études mais dont aucune n’est contrôlée, ont montré une efficacité de l’Anakinra chez à peu près 40 % des patients [3,4]. L’avantage est celui d’un effet rapide, mais qui peut s’épuiser au fil du temps.
Malgré la bonne tolérance de l’Anakinra, les injections quotidiennes, les dréactions et douleurs aux points d’injection peuvent limiter la compliance à long terme. Il faut rappeler que malgré son utilisation dans ces maladies, l’Anakinra n’a pas d’AMM en rhumatologie pédiatrique en France.
Le Canakinumab (Ilaris®) est un anticorps monoclonal humanisé contre l’IL-1 beta. Par rapport à l’Anakinra il a l’avantage d’une administration toutes les 4 semaines et les injections ne sont pas particulièrement douloureuses. Dans la FS-AJI des résultats préliminaires d’utilisation du Canakinumab ont été publiés [6] : Sur 22 patients évaluables au 15e jour de traitement, 13 patients montraient une réponse clinique et biologique significative ; 4 avaient une maladie totalement inactive ; 6 patients sur 17 résistants à l’Anakinra étaient répondeurs au Canakinumab. La dose de corticoïdes a pu être diminuée chez la majorité des répondeurs. Le Canakinumab semble donc être un médicament plus puissant que l’Anakinra, avec un bon profil de tolérance selon les premières données Une étude RC internationale de phase III est en cours.
- Les anti-IL6
L’IL-6 est une cytokine pléiotropique qui possède des nombreuses activités biologiques dans la régulation de l’immunité, de l’hématopoïèse, de l’inflammation et dans l’oncogènèse. L’IL- 6 agit plus en aval de l’IL- 1 et, dans FS-AJI, elle est responsable principalement de l’important syndrome inflammatoire (élévation des PMN, des plaquettes et anémie hypochrome), de l’activation des ostéoclastes (destruction osseuse et du cartilage) et de la synovite.
Le Tocilizumab (RoActemra®) est actuellement le seul traitement ciblant l’IL-6 disponible. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé bloquant les récepteurs membranaires et solubles de l’IL-6. Suite aux résultats d’une étude RC versus placebo portant sur 56 patients, le Tocilizumab a obtenu l’AMM au Japon en 2008 pour la FS-AJI à partir de l’âge de 2 ans. Dans cet essai : l’évaluation à 6 semaines du début du traitement a montré une réponse significative chez 91 % de patients ; et 68 % de patients avaient une rémission presque complète de la maladie. Les résultats de l’étude d’extension montrés au congrès de rhumatologie européen (EULAR 2009) confirment que l’efficacité de ce médicament est persistante. Cependant, 4 patients sur 67 sont sortis de l’étude à cause d’un effet indésirable sévère. Actuellement deux études RC internationales sont en cours avec le Tocilizumab : une chez les patients atteints de FS-AJI, une chez les patients atteints de la forme polyarticulaire d’AJI.
- Les formes d’AJ polyarticulaires
La première molécule ayant obtenu l’AMM pour la forme polyarticulaire d’AJI entre 4 et 17 ans et réfractaire au MTX a été l’Etanercept (Enbrel®), qui apporte un taux de réponse d’environ 70 %. Ce traitement est très bien toléré mais ses effets secondaires à long terme (infections et induction de cancers) nécessitent une surveillance continue des patients traités.
L’Adalimumab (Humira®) a été la deuxième molécule à obtenir l’AMM pour les AJI polyarticulaires en échec du MTX, à partir de l’âge de 14 ans. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé bloquant le TNFalpha circulant et membranaire. Son efficacité a été prouvée par une étude RC sur 171 patients en association avec le MTX avec une réponse significative chez 69 % de patients La tolérance est bonne, comparable à celle de l’Etanercept. L’efficacité de l’Adalimumab a été rapportée chez des enfants atteints d’une uvéite antérieure chronique, qui est une complication bien connue de l’AJI.
L’Infliximab (Remicade®) est un anticorps monoclonal chimérique ciblant le TNFalpha circulant et membranaire. Bien que considéré comme un traitement efficace selon beaucoup d’experts, l’Infliximab n’a pas d’AMM en Europe car le seul essai international contre placebo n’a pas mis en évidence la supériorité de cette molécule versus placebo.
- L’Abatacept (Orencia®) est un inhibiteur de la co-stimulation qui bloque l’activation des lymphocytes T. Un essai international portant sur 190 enfants atteints d’une AJI polyarticulaires en échec du MTX et pour 30 % d’entre eux de l’Etanercept, a montré l’efficacité de cette molécule à court terme (à 4 mois 65 % de répondeurs). Les résultats du suivi à 31 mois de ces patients ont mis en évidence une apparition tardive d’un effet chez les non–répondeurs dans les premiers mois. Le profil de tolérance était excellent. L’abatacept a récemment eu l’AMM pour les AJI polyarticulaires chez les enfants › 6 ans en échec du MTX et d’un traitement anti-TNFalpha.
*Service de pédiatrie générale, rhumatologie pédiatrique. Centre de référence des maladies auto-inflammatoires, hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
(1) Petty RE J Rheumatol 2004
(2) Pascual V et al J Exp Med 2005[3] Lequerre T Ann Rheum Dis2008
(4)Gattorno M Arthritis Rheum 2008
(5) Lachmann H New Engl J Med 2009
(6) Ruperto N Ann Rheum Dis 2009
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