Dans « Pharmacoepidemiology and Drug safety » daté de mai 2014 paraît une mise au point sur les conséquences valvulaires et pulmonaires de l’exposition au benfluorex (Mediator). Ces dernières sont moins connues et moins documentées bien qu’évoquées dans une publication antérieure de Savale et coll. mais « il y a maintenant un faisceau d’arguments scientifiques pour établir un lien entre exposition au benfluorex et HTAP précapillaire », explique le Pr Christophe Tribouilloy, un des quatre signataires.
Le rôle de la fenfluramine (Pondéral) et de la dexfenfluramine (Isoméride) dans le développement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) a été bien démontré, médié par certains récepteurs à la sérotonine. Plusieurs travaux ont également évoqué une association entre le benfluorex (Mediator) via ce même mécanisme - une vasoconstriction pulmoniare induite - qui résulterait de la stimulation des récepteurs 5HT2b.
Les premiers cas rapportés d’HTAP survenus après exposition au Mediator ont été décrits en 2009 et concernaient des patients âgés de 50 à 57 ans traités par le produit pendant 3 mois à 10 ans.
Ces cinq patients étaient en insuffisance cardiaque (au stade III de la classe NYHA) ; la pression artérielle pulmonaire moyenne était comprise entre 28 et 60 mmHg.
Une autre étude a rapporté 5 autres cas (49 à 73 ans) exposés 7 ans en moyenne.
Le registre français des HTAP
Ces deux séries ont été suivies par celle émanant du registre français des hypertensions artérielles pulmonaires qui a recensé 85 cas exposés au benfluorex (confirmés par un cathétérisme droit) dont 33 exposés simultanément à la fenfluramine et/ou la dexfenfluramine.
Soixante-dix patients avaient une HTAP pré-capillaire confirmée, 2, une HTAP post-capillaire et 13 patients une HTAP pré et postcapillaire. « Nous avons des arguments très forts pour penser que le benfluorex donne des HTAP comme l’Isoméride », confirme le Pr Christophe Tribouilloy.
Les patients sont âgés de 62 ans en moyenne, 83 % en insuffisance cardiaque sévère (classe III ou IV). La moyenne d’exposition au produit a été de 30 mois ; 26 % des patients avaient une valvulopathie mitrale ou aortique associée et de 2 des 13 patients avec HTAP pré et post-capillaires une mutation pour le gène BMPR2
Les HTAP précapillaires étant relativement rares, l’exposition médicamenteuse devient très probable. Les HTAP précapillaires, les plus sévères, relèvent de traitements spécifiques, puisqu’« on ne peut pas guérir la cause comme dans une valvulopathie », ajoute le Pr Tribouilloy.
Adverses effects of benfluorex on heart valves and pulmonary pulmonary Circulation.Pharmacoepidemiology and Drug safety. DOI : 10.1002/pds.3642
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