« Grâce aux progrès de la biologie moléculaire et comme l’a montré la vaste étude sur les biomarqueurs de Fabrice Barlesi publiée l’an dernier dans le Lancet (1), nous savons aujourd’hui que 15 % des cancers bronchopulmonaires métastatiques ont une mutation accessible à une thérapie ciblée, le plus souvent administrée per os », rappelle le Pr Christos Chouaid (CHI Créteil). Environ 10 % des tumeurs sont EGFR mutées, 4 % ont une translocation ALK et 1 % une translocation ROS, BRAF ou HER2. « Le pronostic et la prise en charge de ces tumeurs ont été complètement transformés, avec moins de chimiothérapies par voie intraveineuse et plus de traitements ciblés qui entraînent moins d’effets secondaires, poursuit le Pr Chouaid. Dans les cancers non à petites cellules, la survie est ainsi passée en quelques années de 12 mois à au moins 3 ans en cas de mutation EGFR. Chez les patients n’ayant jamais fumé ou ayant arrêté depuis plus de 20 ans, c’est près de la moitié des tumeurs qui ont une mutation activatrice et qui bénéficient donc de ces thérapies ciblées ».
Thérapies ciblées : un large choix
Le choix thérapeutique est large, avec désormais trois traitements disponibles en première ligne dans les tumeurs EGFR mutées : l’erlotinib, le géfitinib et l’afatinib. Lorsque ces patients EGFR mutés progressent sous thérapie ciblée de première ligne, dans plus de la moitié des cas il s’agit d’une progression liée à l’apparition d’une mutation de résistance, la mutation T790M. Cette mutation est sensible à une thérapie ciblée de l’EGFR, l’osimertinib, qui présente une affinité forte au récepteur de l’EGFR avec une efficacité importante par rapport à la chimiothérapie de référence et surtout un excellent profil de tolérance. Chez les patients ayant une translocation ALK, plusieurs options thérapeutiques sont possibles : le crizotinib en première ligne, le céritinib en deuxième ligne et deux autres molécules en autorisation temporaire d’utilisation (ATU), le brigatinib et le lorlatinib, toutes per os.
Immunothérapie : en plein essor
Parallèlement aux thérapies ciblées, l’immunothérapie, qui peut être proposée aux patients porteurs ou non de mutations, a également révolutionné la prise en charge du cancer bronchopulmonaire, après celle du mélanome. Le nivolumab a eu une autorisation de mise sur le marché (AMM) l’an dernier en 2e ligne dans les cancers épidermoïdes puis dans les non épidermoïdes. Ce traitement s’accompagne d’une augmentation de la survie, avec 25 % des patients encore vivants à deux ans. Le pembrolizumab a eu aussi une AMM, restreinte aux patients ayant une expression de PDL1 > 1 % au niveau tumoral, soit près de deux sujets sur trois. Puis une troisième molécule est venue enrichir l’arsenal thérapeutique en 2e ligne, l’atézolizumab, avec une AMM sans restriction de l’expression du PDL1.
L’immunothérapie a également fait la preuve de ses bénéfices en première ligne dans un essai qui a comparé le pembrolizumab à la chimiothérapie de référence (doublet de sels de platine) chez des patients ayant une forte expression de PDL1 au niveau tumoral (> 50 %, soit 15 à 20 % des cas). « Les résultats ont été positifs en termes de survie sans progression (critère primaire d’évaluation) et de survie globale, pour ce médicament mieux toléré que la chimiothérapie », rapporte le Pr Chouaid. Il s’agit là encore d’une révolution puisque les sels de platine étaient jusqu’alors le traitement de référence de ces tumeurs.
Ces avancées majeures conduisent à poursuivre le développement de l’immunothérapie, en première ligne en association à la chimiothérapie, ou en combinant deux immunothérapies, un anti-PD1 et un anti-CTLA4. L’immunothérapie est aussi évaluée à un stade plus précoce, en néo-adjuvant et dans les formes localement avancées après radiothérapie, ainsi que dans le mésothéliome et les cancers à petites cellules, pour lesquels aucun progrès n’a été fait depuis 15 ans.
D’après un entretien avec le Pr Christos Chouaid, centre hospitalier intercommunal, Créteil, Paris XII
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