Le patient a pour principal antécédent une infection chronique au virus de l’hépatite B, traitée et contrôlée par ténofovir depuis une vingtaine d’années. Il se plaint depuis 3 mois environ d’arthromyalgies diffuses des quatre membres et du tronc. S’y associent un syndrome polyuro-polydipsique et une perte de 18 kg.
Les conséquences fonctionnelles sont au premier plan, avec un patient qui perd progressivement l’usage de la marche jusqu’à se retrouver en fauteuil roulant. Lors de l’examen physique, on constate une amyotrophie globale, des douleurs à la palpation du gril costal et des œdèmes mous, blancs, indolores, symétriques, prenant le godet, des membres inférieurs.
Une insuffisance rénale identifiée
Les premiers examens biologiques sanguins identifient une insuffisance rénale d’allure organique (DFG 25 ml/min), une hypokaliémie (2,4 mmol/L), une hypouricémie (117 micromol/L), une hypocalcémie (corrigée à 1,98 mmol/L) ainsi qu’une hypophosphatémie profonde (0,36 mmol/L). Il existe également une acidose avec un trou anionique et un dosage effondré de la 25OH vitamine D. La PTH est à deux fois la normale.
Les examens urinaires affirment l’origine rénale des troubles hydroélectrolytiques avec la présence d’une kaliurèse inadaptée, d’une glycosurie (30 mmol/24h) et d’une phosphaturie (TmPi/DFG entre 0,3 et 0,5 mmol/L selon les mesures) importantes.
Des fissures multiples révélées à la scintigraphie
Les radiographies identifient un aspect délavé des condyles fémoraux ainsi qu’une rupture de continuité de l’os cortical sous-trochantérien gauche évoquant une strie de Looser-Milkmann (figure 1 ci-dessus).
La scintigraphie osseuse révèle de multiples foyers d’hyperfixation, sur le gril costal, les extrémités supérieures des fémurs (aux cols et sous le petit trochanter G), des condyles fémoraux. Ce profil scintigraphique est très évocateur de fissures multiples (figure 2).
La ponction biopsie rénale montre des anomalies marquées des cellules épithéliales tubulaires proximales. Il n’y a pas de dépôts de chaînes légères d’immunoglobulines.
Le diagnostic finalement retenu est donc celui d’ostéomalacie secondaire à un syndrome de Fanconi d’origine iatrogène (ténofovir) associé à une carence en vitamine D.
L’ostéomalacie, un défaut de minéralisation
L’ostéomalacie est un défaut de minéralisation de l’os par baisse du produit phosphocalcique du fait d’un défaut de calcium ou de phosphate (1). Elle se manifeste principalement par des douleurs osseuses et une faiblesse musculaire (2). En fonction du mécanisme principal du défaut de minéralisation (hypocalcémie ou hypophosphatémie), on peut observer des signes liés à l’hypophosphatémie (douleurs musculaires) ou d’hypocalcémie (tétanie, paresthésies acrales ou péri-buccales).
Le diagnostic formel est histologique : biopsie osseuse avec double marquage à la tétracycline confirmant l’augmentation de l’épaisseur du tissu ostéoïde non minéralisé, mais ce geste invasif n’est pratiquement plus jamais nécessaire. On peut néanmoins retenir le diagnostic par l’association des signes cliniques (douleurs osseuses et musculaires) aux anomalies radiographiques (stries de Looser-Milkman ou vertèbres en aspect de « poisson ») et scintigraphiques (multiples régions d’hyperfixation secondaires aux micro-fractures). Les données biologiques orientent vers le mécanisme : ostéomalacie hypocalcémique (le plus souvent par carence en vitamine D < 10 ng/mL) (3) ou hypophosphatémique, dont les tubulopathies (4).
Les principales causes d’hypophosphatémie sont présentées dans la figure 3.
Syndrome de Fanconi, une pathologie rénale
Le syndrome de Fanconi regroupe l’ensemble des pathologies rénales, constitutionnelles ou acquises, atteignant les transports cellulaires du tube contourné proximal (5). Il est défini biologiquement par l’association d’une hypophosphatémie, d’une hypouricémie, d’une hypokaliémie et d’une glycosurie, d’une aminoacidurie avec protéinurie mixte et parfois d’une insuffisance rénale. Il peut aussi être incomplet.
L’ostéomalacie est induite dans ce cas spécifique par la fuite rénale de phosphate, entraînant une hypophosphatémie. S’y ajoute la perte de la 1alpha-hydroxylation, normalement réalisée au niveau du tube contourné proximal, avec l’absence de production du métabolite actif de la vitamine D, le calcitriol.
Rechercher la cause
Les grandes causes acquises de syndrome de Fanconi sont médicamenteuses (ténofovir, ifosfamide en premier lieu), les gammapathies monoclonales, le syndrome de Gougerot-Sjögren ainsi que les intoxications aux métaux lourds.
Les dérivés de la didanosine sont des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse utilisés pour le traitement des patients infectés par le VIH, mais aussi maintenant par le virus de l’hépatite B. Des tubulopathies induites par la prise prolongée de ces dérivés, dont le ténofovir, ont été rapportées depuis près de 20 ans (6). Ces cas de syndrome de Fanconi, avec ou sans insuffisance rénale, peuvent se compliquer d’une ostéomalacie, rapportée chez une soixantaine de patients dans la littérature (7). La physiopathologie de cette tubulopathie induite par le ténofovir est encore mal comprise (8).
Ces tubulopathies acquises sont relativement rares et un tableau d’ostéomalacie hypophosphatémique doit faire chercher d’autres causes (figure 3), telles qu’une exposition à un traitement martial intraveineux prolongé ou une ostéomalacie oncogénique (9). Dans ce dernier cas, une tumeur productrice de FGF 23 entraîne la fuite urinaire de phosphate et l’hypophosphatémie. L’identification de la tumeur par DOTATOC-TEP scanner (10) permet de discuter son exérèse, traitement rapidement suivi de la guérison.
Traiter par phosphore et dérivé 1alpha-hydroxylé de vitamine D
Le traitement des ostéomalacies est d’abord celui de la cause. Dans le cas d’une tubulopathie iatrogène, il faut supprimer le médicament en cause et traiter la fuite phosphatée par un supplément adapté en phosphore et un dérivé 1alpha-hydroxylé de vitamine D (alfacalcidol ou calcitriol) pour compenser le défaut de 1alpha-hydroxylation par les cellules tubulaires endommagées. Le traitement doit être surveillé régulièrement sur l’évolution des signes cliniques et biologiques pour l’adapter en fonction de cette évolution. Il faut également une surveillance biologique des risques potentiels de ce traitement par supplément en phosphore et dérivé 1alpha-hydroxylé : hypercalciurie, lithiase urinaire, néphrocalcinose, insuffisance rénale, hyperparathyroïdie.
Centre Viggo Petersen, Hôpital Lariboisière, Paris.
- Kraenzlin M. Ostéomalacie. Forum Med Suisse 2003;32/33:754-63.
- Reginato AJ et al. Semin Arthritis Rheum 1999;28:287-304.
- Lamy O. Forum Med Suisse 2015;15:1118-1121
- Marcucci G et al. Osteoporos Int 2018;29:2369-87
- Flamant M. Collège Universitaire des Enseignants en Néphrologie, 2017.
- Verhelst D et al. Am J Kidney Dis 2002; 40:1331-3
- Mateo L et al. Clin Rheumatol 2016;35:1271-9
- Milly E Haverkort et al. Scand J Infect Dis 2011;43:821-6
- Bartko J et al. J Bone Miner Res 2018;33:534-9
- Paquet M et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018;45:1710-20
CCAM technique : des trous dans la raquette des revalorisations
Dr Patrick Gasser (Avenir Spé) : « Mon but n’est pas de m’opposer à mes collègues médecins généralistes »
Congrès de la SNFMI 2024 : la médecine interne à la loupe
La nouvelle convention médicale publiée au Journal officiel, le G à 30 euros le 22 décembre 2024