Syndrome Vexas : une nouvelle entité

Pour la première fois, une équipe américaine a rapporté à une mutation du gène UBA1 des profils pathologiques divers pour lesquels on n’avait aucune explication. Ceux-ci se caractérisent par une maladie auto-inflammatoire, des anomalies hématologiques fréquentes pouvant aller jusqu’à une myélodysplasie et une résistance aux traitements usuels (1). L’équipe a étudié le génome de 2 500 patients atteints de maladie inflammatoire et fébrile sans diagnostic précis, et sans tenir compte de l’existence ou non de similitudes sur le plan clinique. Elle a ainsi réalisé une approche originale dite « genotype first », à l’inverse de la méthode habituelle « phenotype first » guidée par le profil clinique. Trois patients porteurs de la même mutation ont été identifiés : des hommes de plus de 50 ans, avec une maladie auto-inflammatoire et une anémie avec macrocytose. À partir de leur profil clinique, 22 autres patients, avec la même mutation, ont été repérés. Leur myélogramme montrait des vacuoles dans les précurseurs de la lignée myéloïde et érythroïde.

Une mutation liée à l’X

Cette mutation du gène UBA1 concerne l’enzyme E1 permettant l’ubiquitination de protéines. Ceci permet d’éliminer les protéines sénescentes qui, si elles ne sont pas détruites par le protéasome, altèrent le fonctionnement cellulaire. Ce gène est porté par le chromosome X. La maladie ne touche donc pratiquement que les hommes, le gène muté n’étant pas contrebalancé par un autre allèle. Ces mutations sont somatiques, car acquises, et ne vont concerner que quelques lignées cellulaires comme les cellules granuleuses. « Habituellement les mutations donnent un avantage à la cellule, ce qui n’est pas le cas dans le Vexas où l’accumulation des déchets induit un important stress cellulaire. C’est atypique », remarque le Pr Benjamin Terrier, hôpital Cochin (Paris).

Des tableaux cliniques hétérogènes

Ces caractéristiques ont formé l’acronyme VEXAS pour : Vacuoles, Enzyme E1, associé à l’X, Auto-inflammation, Somatique. Dans la description initiale, il s’agissait exclusivement d’hommes atteints d’une maladie inflammatoire pouvant prendre différents aspects, à type de polychondrite atrophiante, dermatose neutrophilique (syndrome de Sweet), artérite à cellules géantes, mais aussi d’anomalies qualitatives de la lignée myéloïde remplissant ou non tous les critères d’une véritable myélodysplasie.

Puis, rétrospectivement, des échantillons de patients pouvant entrer dans le cadre d’un syndrome Vexas ont été réanalysés. En France, une série de 116 personnes (2) a été signalée, elles possèdent certaines anomalies décrites dans la cohorte américaine initiale, mais aussi des atteintes ganglionnaires et articulaires. On a aussi identifié quelques cas chez des femmes ayant une monosomie du chromosome X. Du fait d’une pathologie de type myélodysplasique, celles-ci avaient perdu un chromosome X et développaient un Vexas en cas de mutation UBA1. La recherche sur cette mutation permet maintenant de repérer d’autres tableaux cliniques pouvant la suggérer, ainsi que des cas mimant la polyarthrite rhumatoïde (PR) ou la spondyloarthrite qui n’avaient pas été décrites initialement.

« Actuellement, différents critères incitent à la recherche d’un Vexas : une maladie inflammatoire chez un homme de plus de 50 ans, très résistante aux traitements, avec un volume globulaire moyen supérieur à 100 et des plaquettes inférieures à 200 000, des chiffres surprenant dans une pathologie inflammatoire qui s’accompagne généralement d’une microcytose et d’une augmentation des plaquettes », explique le Pr Terrier. Le pronostic est généralement mauvais, bien qu’on n’observe pas de transformation de la myélodysplasie en leucémie aiguë. Il semble surtout lié à la toxicité des traitements, responsable d’un surrisque infectieux et de thromboses veineuses profondes.

Quelle stratégie thérapeutique ?

Si l’approche thérapeutique reste difficile à établir (les effectifs étant faibles), reconnaître le syndrome Vexas permet au moins de ne pas prescrire de traitements inappropriés et non dénués d’effets secondaires.

Les corticoïdes sont souvent efficaces, mais à des doses importantes mal tolérées sur le long terme. Les immunosuppresseurs classiques (méthotrexate, azathioprine, mycophénolate mofétil) ne sont pas efficaces. L’allogreffe de moelle semble actuellement être l’unique traitement curatif, mais seuls sont éligibles les moins de 65 ans sans comorbidités. Dans les Vexas avec syndrome myélodysplasique (la moitié des cas), la 5-azacitidine donne des résultats encourageants (3), de même que le ruloxitinib, un anti-JAK 2. En l’absence d’atteinte hématologique, le tocilizumab, un anti-IL6, semble la plus satisfaisante des biothérapies, mais avec des résultats variables. « Dans l’état actuel des connaissances, on prône une approche personnalisée avec concertation multidisciplinaire », conclut le Pr Terrier (4,5,6).

D’après un entretien avec le Pr Benjamin Terrier, service de médecine interne de l’hôpital Cochin (Paris) 
(1) Beck DB et al. N Engl J Med 2020;383:2628-38
(2) Georgin-Lavialle S et al. Br J Dermatol 2021 Oct 10.
(3) Comont T et al. Br J Haematol 2022 Feb;196(4):969-74.
(4) Fevre N et al. La Revue de Médecine Interne, Vol 42, Suppl 1, June 2021:A179-A180
(5) Grayson PC et al. Blood 2021 Jul 1;137(26):3591-4.
(6) Sikora KA et al. Rheumatology, 09 December 2021.