C’EST UNE petite avancée pleine d’espoir que publient des chercheurs belges, suédois et néerlandais dans la maladie de Duchenne. Grâce à l’injection sous-cutanée d’un nucléotide antisens, nom de code PRO051, ils ont obtenu chez 12 patients une modeste amélioration du périmètre de marche sur 6 minutes.
Ces oligonucléotides antisens semblent prometteurs au cours de cette myopathie. Ils induisent un saut d’exon spécifique lors de l’épissage de l’ARN pré-messager, qui permet de court-circuiter l’anomalie du gène de la dystrophine responsable de la symptomatologie clinique. Cette mutation conduit à une dégénérescence des fibres musculaires, par carence en dystrophine dans les membranes de myofibrilles.
Ces molécules thérapeutiques ont été conçues pour résister aux nucléases, favoriser la liaison de l’ARN et démontrer une forte spécificité. Injectées sur un modèle murin de maladie de Duchenne, elles ont montré une élévation régulière de leur taux, des sauts d’exon et de la dystrophine.
Injections sous-cutanées abdominales.
L’équipe de Nathalie M. Goermans (Louvain, Belgique) a proposé à 12 patients atteints de l’affection de tenter un traitement par un PRO051. Il s’agissait d’injections sous-cutanées abdominales pendant 5 semaines d’affilée. Quatre dosages ont été proposés par groupe de trois patients : 0,5, 2, 4 et 6 mg/kg. Traitement complété par une dose hebdomadaire de 6 mg/kg pour tous, pendant 12 semaines, toujours par voie S.C.
Au plan clinique, une petite amélioration a été relevée. Il s’agit du test de marche de 6 minutes. À la fin de la totalité du traitement l’amélioration moyenne a été de 35,2±28,7 m pour une distance moyenne relevée à l’enrôlement de 384±121 m. Quant aux autres points surveillés, il s’agit tout d’abord de la demi-vie sérique de l’antisens, 29 jours en moyenne. Le saut de l’exon 51 (principalement impliqué) est devenu détectable à partir du traitement à 2 mg/kg. Des biopsies musculaires ont été réalisées. Elles ont permis de constater l’expression d’une nouvelle dystrophine dans 60 à 100 % des fibres musculaires chez 10 des 12 patients. Cette augmentation était dose-dépendante. L’expression de la protéine représentait jusqu’à 15,6 % de celle d’une fibre musculaire saine.
Au plan de la tolérance, elle a été bonne. En effet, il s’agissait d’irritation au point d’injection, d’une faible protéinurie et d’une élévation du taux urinaire d’alpha1-microglobuline.
Des essais antérieurs avaient été réalisés avec une dose unique de PRO051 par voie intramusculaire localement. De la dystrophine avait été produite dans 64 à 97 % des fibres musculaires, pour une quantité représentant de 17 à 35 % de celle d’une fibre saine.
Les auteurs concluent que le petit succès obtenu sur le périmètre de marche apparaît de bon augure pour cette hypothèse thérapeutique.
New England Journal of Medicine, vol 346, n° 16, pp.1513-1522.
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