Un homme de 30 ans, sans antécédent notable en dehors d’un tabagisme actif à 16 paquets-année, décrit en mars 2020 l’apparition de douleurs intenses à la face postérieure de cuisse droite et à la charnière thoracolombaire irradiant en hémiceinture. Les douleurs sont d’horaire franchement inflammatoire et presque entièrement soulagées par les anti-inflammatoires. S’y associe une nette altération de l’état général avec une asthénie, et un amaigrissement de 10 kg en deux mois.
Des craintes face aux lésions inflammatoires hypermétaboliques
L’IRM réalisée en ville met en évidence des lésions inflammatoires du plateau vertébral de T11 (Fig.1A), ainsi qu’une anomalie de signal des deux ailes iliaques et du cotyle droit. Le scanner précise les lésions osseuses repérées (Fig.1B) : lytiques, bien limitées, sans ostéocondensation des os adjacents.
Le bilan biologique (comprenant NFS, EPP, TSH, PSA) est par ailleurs normal en dehors d’un léger syndrome inflammatoire biologique avec une CRP à 12 mg/L.
La crainte devant ce tableau clinique étant avant tout d’ordre néoplasique, un TEP-TDM au 18FDG complète le bilan diagnostique : ces mêmes lésions sont hypermétaboliques, la plus active étant celle en T11. Rapidement réalisée, une biopsie osseuse de ce site retrouve des lésions de structure granulomateuse, quelques cellules marquées aux anticorps anti-CD1a, un marquage antiprotéine 100 négatif. Secondairement, les douleurs régressent, le TEP scanner se normalise…
Un diagnostic d’histiocytose langerhansienne
Le diagnostic retenu est donc celui d’histiocytose langerhansienne avec atteinte osseuse multifocale. Nous n’initions pas de prise en charge spécifique autre qu’une antalgie par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), étant donné l’absence de localisation associée (en particulier pulmonaire) et de risque fracturaire. Nous l’encourageons également à sevrer sa consommation de tabac. Le patient se porte très bien à ce jour.
Une maladie rare liée à l’infiltration d’histiocytes
L’histiocytose langerhansienne (HL) est une maladie rare, dont l’incidence annuelle est d’environ 4,6 cas par million d’habitants (1). Elle est liée à une infiltration tissulaire d’histiocytes sous forme de structures granulomateuse. Il s’agit d’une maladie très polymorphe, dont la localisation osseuse est la plus fréquente, mais il peut aussi exister des atteintes cutanées, pulmonaires, hypotalamo-hypophysaires, lymphatiques, et plus rarement du système nerveux central.
Les histiocytes sont des cellules apparentées aux cellules de Langerhans. Ces cellules dendritiques sont des phagocytes mononucléés spécialisés dans la capture et la présentation antigénique, induisant une activation des voies lymphocytaires T. Elles expriment à leur surface un marqueur spécifique, l’antigène CD1a (2).
La physiopathologie de l’HL est mal connue. En 2010, la mutation BRAFV600E a été mise en évidence dans 38 à 60 % des cas. Elle est responsable d’une activation constitutive de la voie RAF-RAS-MEK-ERK qui régule la prolifération et la survie cellulaire. Elle est impliquée dans la physiopathologie des nævus et de certains cancers solides : mélanome et cancer papillaire de la thyroïde essentiellement (3).
Une lyse osseuse
L’atteinte osseuse chez l’adulte peut être unique ou multiple, y compris au sein d’un même os, avec une localisation préférentielle des os du crâne et du squelette axial (4). Il s’agit de lésions lytiques de 1 à 4 cm en moyenne, aux contours plus ou moins réguliers en fonction du site atteint. L’atteinte du crâne, présente dans la moitié des cas, est volontiers à l’emporte-pièce. Quant à l’atteinte des os longs, de siège métaphysodiaphysaire, elle peut présenter des bords plus irréguliers, pouvant faire suspecter en premier lieu une lésion néoplasique. Les lésions osseuses s’étendent de la médullaire vers la corticale, dont l’amincissement fait parfois redouter un risque fracturaire (5). La lyse osseuse s’accompagne d’un phénomène inflammatoire local avec une infiltration des tissus mous, parfois responsable d’un syndrome compressif en fonction du site atteint : compression radiculaire ou médullaire pour les lésions vertébrales, hypoacousie en cas d’atteinte mastoïdienne ou d’exophtalmie pour les atteintes orbitaires. A cette phase initiale, la radiographie et le scanner permettent d’apprécier la taille de la lyse osseuse, les appositions périostées et le risque fracturaire. À l’IRM, on observe un œdème osseux en hypersignal T2, ainsi qu’une inflammation périlésionnelle pouvant se rehausser après injection de gadolinium. Le TEP scanner au 18FDG est important pour déterminer l’extension des atteintes osseuses en repérant les lésions actives hypermétaboliques, appréciant leur localisation et leur nombre et, éventuellement, guidant un geste biopsique à visée diagnostique (Fig. 2).
Une régression de la lyse et de l’inflammation
À une phase plus tardive, on observe un phénomène d’ostéosclérose des os adjacents aux lésions, avec une diminution voire une disparition de la lyse osseuse. Cette phase s’accompagne d’une régression du phénomène inflammatoire local, traduite par une diminution de l’hypersignal en pondération T2 à l’IRM, et d’une baisse du métabolisme, voire d’une extinction des lésions osseuses au TEP 18FDG. L’évolution de la maladie se fait par poussées, parfois espacées de plusieurs années.
Le diagnostic de certitude repose sur l’analyse anatomopathologique d’une biopsie osseuse ciblée. La coloration HES met en évidence des formations granulomateuses, mais le marquage aux anticorps anti-CD1a permet de poser le diagnostic (6). Le marquage antiprotéine S100 est aussi utile en pratique, mais est nettement moins spécifique.
Prise en charge antalgique et sevrage tabagique
La prise en charge de l’HL de l’adulte reste très mal codifiée et repose sur des recommandations d’experts de catégorie C, extrapolées d’études menées chez l’enfant.
Les atteintes osseuses unifocales sont d’excellent pronostic, spontanément ou après traitement local. Dans les formes multifocales, la rémission est souvent obtenue, mais des rechutes surviennent dans 12 à 27 % selon les études6.
Le traitement des formes unifocales ou multifocales non menaçantes repose avant tout sur la prise en charge antalgique, les AINS ayant une efficacité très nette. Le délai de cicatrisation spontanée d’une lésion est d’environ six mois (7). Les injections locales de corticoïdes (40 à 160 mg de méthylprednisolone) ont été évaluées chez l’enfant (8) et pourraient être envisagées mais aucune étude ne permet de conseiller une posologie ou un rythme d’injection. Reposant sur la ressemblance de certaines cellules géantes au sein des lésions d’HL avec les ostéoclastes (9), les bisphosphonates ont été testés chez l’enfant, permettant une régression clinique et radiologique (10). La radiothérapie, autrefois utilisée, n’est pas recommandée en France. L’exérèse des lésions n’est pas recommandée car peut-être responsable de pertes de substances considérables.
Dans le cadre des atteintes multifocales de localisation menaçante, et dans de très rares cas de localisation unifocale, la prise en charge en France repose sur un protocole de chimiothérapie associant de la vinblastine, un poison du fuseau, à une corticothérapie per os, avec une phase d’induction de six semaines pouvant être renouvelée, suivi d’une période d’entretien de 12 semaines.
Par ailleurs, il est primordial d’insister sur l’importance d’un sevrage tabagique. En effet, le tabac serait responsable d’une activation des lésions d’HL au sein du tissu pulmonaire, comme le suggère l’observation d’enfants atteints de formes non pulmonaires, développant les lésions à l’adolescence lorsqu’ils se mettent à fumer. Il faut enfin insister sur l’importance de coordonner la prise en charge en centre de référence.
Centre Viggo Petersen, Hôpital Lariboisière (Paris)
1. Guyot-Goubin A, et al. Descriptive epidemiology of childhood Langerhans cell histiocytosis in France, 2000-2004. Pediatr Blood Cancer 2008;51:71-5
2. Nezelof C, et al. Histiocytosis X: histogenetic arguments for a Langerhans cell origin. Biomedicine 1973;18:365-71.
3. Badalian-Very G, et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 2010;116:1919–23.
4.Oehler E, et al. Des lésions osseuses, Rev Méd Int 2014 ;35, 554-5
5. Azouz EM, et al. Langerhans’ cell histiocytosis: pathology, imaging and treatment of skeletal involvement. Pediatr Radiol 2005;35:103-15
6. De Menthon M, et al. Histiocytose à cellules de Langerhans de l'adulte. Presse Med 2017;46:55-69
7. Womer RB, et al. Healing rates of treated and untreated bone lesions in histiocytosis X. Pediatrics 1985;76:286–8.
8. Putters TF, et al. Intralesional infiltration of corticosteroids in the treatment of localised langerhans' cell histiocytosis of the mandible Report of known cases and three new cases. Int J Oral Maxillofac Surg 2005;34:571-5
9. Da Costa CE, et al. Presence of osteoclast-like multinucleated giant cells in the bone and nonostotic lesions of Langerhans cell histiocytosis. J Exp Med 2005;201:687–93.
10. Morimoto A, et al. Nationwide survey of bisphosphonate therapy for children with reactivated Langerhans cell histiocytosis in Japan. Pediatr Blood Cancer 2011;56:110-5
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