L’immunothérapie est une véritable révolution dans le traitement des cancers. Actuellement, plus de vingt types de tumeurs répondent à cette nouvelle approche.
Le but de ces nouveaux traitements est de réactiver l’immunité antitumorale en boostant l’activité des lymphocytes T à l’intérieur de la tumeur. Les anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1 appelés aussi « check point inhibitors » (inhibiteurs des points de contrôle immunitaire) vont lever la tolérance des lymphocytes vis-à-vis des cellules tumorales. « Les cellules tumorales qui étaient sorties du champ de vision des lymphocytes vont à nouveau être visualisées et détruites, ce qui permet une réponse tumorale, voire dans certains cas, une disparition complète de la tumeur », expose le Dr Mathieu Rouanne (hôpital Foch, Suresnes).
On dénombre environ 12 000 nouveaux cas de cancer de la vessie par an en France. En urologie, un des premiers succès de l’immunothérapie a été l’instillation endovésicale du bacille de Calmette et Guérin (BCG) pour traiter les tumeurs superficielles à haut risque. Au stade avancé et métastatique, le traitement de référence est la chimiothérapie à base de cisplatine. « Mais seul un patient sur deux peut en bénéficier en raison de sa toxicité », note le Dr Rouanne. La médiane de survie de ces tumeurs est de 14 à 15 mois, et de 6 mois en cas d’échec de la chimiothérapie.
Mais aujourd’hui de nouvelles immunothérapies donnent des résultats très prometteurs. « Nous assistons à une véritable révolution pour le traitement de nos patients », souligne le Dr Rouanne. Fait rare, les résultats d’essais cliniques de phase précoce (phase 2), non comparatifs, ont conduit à l’obtention accélérée d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis. Deux nouvelles drogues sont désormais disponibles chez les patients réfractaires à la chimiothérapie : l’atézolizumab, un anticorps monoclonal anti-PDL1 (programmed death-ligand 1) et le nivolumab (anticorps anti-PD1). La première étude (1) a montré l’efficacité de l’atézolizumab en seconde ligne chez des patients résistant à la chimiothérapie. Dans cet essai de phase 2, (310 patients), l’atézolizumab a permis des rémissions partielles ou complètes à des stades très avancés. Le taux de réponse était de 15 % dans l’ensemble de la cohorte et de 26 % chez les patients exprimant fortement la protéine PDL1 au sein de leur tumeur. L’autre essai clinique de phase 2 (2) a montré l’efficacité du nivolumab, toujours en 2e ligne de traitement. Le taux de réponse était de 19,6 % (52/265 patients) contre 10 % avec une chimiothérapie standard.
Enfin, lors du dernier congrès d’immunothérapie du cancer à Washington en novembre 2016, un essai de phase 3 comparant le pembrolizumab, anticorps monoclonal ciblant le PD1 (programmed cell death protein 1), à une chimiothérapie de 2e ligne, a été interrompu précocément en raison de résultats intermédiaires positifs. « C’est la première fois qu’une immunothérapie est supérieure à la chimiothérapie en prenant comme critère principal la survie globale », souligne le Dr Rouanne. Cet anticorps devrait avoir une AMM prochainement en Europe et aux États-Unis.
Plusieurs autres molécules sont en cours d’évaluation à des stades avancés (durvalumab, avelumab) en monothérapie ou en combinaison (ipilimumab, tremelimumab), mais aussi en première ligne de traitement. Les résultats de deux essais de phase 2 présentés en 2016 à l’ASCO et à l’ESMO rendent compte de taux de réponse globale de 23 % (atézolizumab, 119 patients) et 24 % (pembrolizumab, 100 patients/350 à terme) chez des patients non éligibles à une chimiothérapie standard. Dans ce cas, on note une augmentation de la survie globale à 15,9 mois contre 9,3 mois avec la chimiothérapie (3).
À ce jour, de nombreux essais cliniques sont en cours à tous les stades de la maladie y compris pour les tumeurs plus précoces localisées.
« Autre élément important, le profil de toxicité de ces nouveaux traitements est favorable avec moins de 20 % d’effets secondaires de grade 3 et 4, précise le Dr Rouanne. Toutefois, ces nouvelles immunothérapies sont à l’origine de toxicités auto-immunes, ce qui nécessite une surveillance rapprochée et un traitement adapté dès les premiers signes. La prise en charge de ces toxicités spécifiques est un élément essentiel ».
Identifier les répondeurs
Bien sûr, le coût élevé de ces molécules (plusieurs milliers d’euros par injection), accessibles en France uniquement via une autorisation temporaire d’utilisation (3) ou dans le cadre d’essais cliniques, est un élément critique. Il faut donc pouvoir identifier au préalable les patients répondeurs afin d’éviter des toxicités inutiles et des surcoûts importants. L’utilisation de biomarqueurs est ainsi un des axes majeurs de la recherche actuelle. « Les premières analyses biologiques montrent qu’un seul marqueur ne sera pas discriminant, et que plusieurs paramètres biologiques devront être associés pour identifier les patients répondeurs », note le Dr Rouanne.
L’avenir du cancer de la vessie est aujourd’hui plus lumineux grâce à l’immunothérapie, et ce n’est que le début !
D'après un entretien avec le Dr Mathieu Rouanne, hôpital Foch, Suresnes
(1) Rosenberg et al, Lancet 2016
(2) Sharma, Lancet Oncology 2017
(3) Balar, Lancet 2017
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