LA RÉPONSE immunitaire connaît deux étapes : celle de l’immunité innée, non spécifique, recrutée pour stopper l’infection, et celle de l’immunité acquise et adaptative, mise en jeu pour éliminer l’infection au moyen de la production d’anticorps. Jusqu’aux découvertes de Beutler, de Hoffmann et de Steinman, les mécanismes d’activation de l’immunité innée, tout comme les relations entre immunités innée et adaptative, demeuraient mal compris.
Hoffmann et coll. ont fait leur découverte pionnière chez la drosophile en 1996, en travaillant sur différentes souches de mouches à gènes inactivés. Mises en présence d’un pathogène, les drosophiles rendues déficientes en récepteur Toll meurent d’infection, devenues incapables d’élaborer une réponse immunitaire efficace. Le récepteur Toll était déjà connu, mais dans un tout autre domaine, celui du développement embryonnaire. L’équipe de Hoffmann a mis en évidence le rôle de ce récepteur, présent sur de nombreuses cellules, dans la détection des micro-organismes pathogènes. Les chercheurs ont également démontré que, une fois activé, ce récepteur transmembranaire entraîne une cascade de réactions aboutissant à l’activation de gènes codant des molécules antifungiques, antimicrobiennes et autres. Ces travaux valident, par ailleurs, le statut de la drosophile comme modèle pour l’étude de l’immunité innée non adaptative, conservée au cours de l’évolution.
Alors qu’il travaillait sur les lipopolysaccharides (LPS) bactériens à l’origine du choc septique, Bruce Beutler observe, quant à lui, en 1998, que les souris résistantes aux LPS portent une mutation sur un gène similaire au gène du récepteur Toll des drosophiles. Il baptise ce nouveau récepteur TLR (Toll-Like Receptor). Il montre que le TLR lie les LPS, ce qui déclenche l’activation des signaux de l’inflammation et, en présence d’un excès de LPS, conduit à un choc septique.
Les découvertes de Hoffmann et de Beutler ont suscité quantité de recherches sur l’immunité innée. Une douzaine de TLR ont, à ce jour, été identifiés chez les humains et chez la souris, chacun d’entre eux reconnaissant certains types de molécules communes aux micro-organismes. On trouve des TLR chez les mammifères et chez de nombreux vertébrés, mais également parmi les invertébrés et chez certaines plantes, sous des formes différentes. Les récepteurs Toll et TLR reconnaissent des motifs moléculaires conservés.
Celules dendritiques.
Ralph Steinman est l’homme des cellules dendritiques. C’est en 1973 qu’il découvre ces cellules présentatrices d’antigènes. Il leur donne le nom de cellules dendritiques car elles présentent, dans certaines conditions, des dendrites. Pressentant leur importance dans les fonctions immunitaires, il cherche à déterminer si les cellules dendritiques activent les cellules T, ces cellules du système immunitaire douées de la capacité de reconnaître et de détruire les cellules et les micro-organismes « étrangers », c’est-à-dire autres que celles qu’elles ont appris à tolérer. Il constate, dans des essais in vitro, que la présence des cellules dendritiques induit une réponse des cellules T, et qu’elles sont donc impliquées dans la mémoire immunologique adaptative. La poursuite des travaux de l’équipe de Steinman permet de vaincre un certain scepticisme initial, démontrant que les cellules dendritiques ont une capacité unique d’activer les cellules T.
Les cellules dendritiques interviennent également dans le contrôle de la réaction contre le non-soi, permettant au système immunitaire de ne réagir qu’aux pathogènes. Ralph Steinman ne verra malheureusement pas le couronnement de ses travaux, étant décédé d’un cancer du pancréas trois jours avant l’attribution du Nobel.
Les découvertes des lauréats du Nobel de cette année ont ouvert la voie au développement de vaccins améliorés contre les infections et leur introduction dans l’arsenal thérapeutique antitumoral. Ces avancées radicales aident aussi à comprendre comment notre système immunitaire peut attaquer les tissus propres de l’organisme, ouvrant des pistes dans le traitement des maladies auto-immunes.
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