De l’identification des femmes à risques à l’analyse de la génomique des tumeurs à visée thérapeutique, le cancer du sein est certainement l’une des pathologies féminines où la génétique a pris le plus de place au cours de la dernière décennie. Mais l’ADN pourrait aussi avoir son mot à dire pour d’autres affections comme l’ostéoporose, les troubles fonctionnels intestinaux voire même l’incontinence urinaire…
« C’est de famille… » Depuis longtemps déjà les femmes et le corps médical ont perçu le caractère héréditaire de certains cancers du sein avec l’existence de familles particulièrement touchées. Mais jusqu’à récemment, ce trait familial ne pouvait qu’être subi, sans aucune possibilité d’intervention avant que la maladie ne soit déclarée.
L’avènement de la génétique, ces 20 dernières années, a changé la donne, en permettant l’identification de certains gènes de prédisposition, la surveillance rapprochée des personnes à risque, voire certaines mesures de prévention. En parallèle, les récents travaux sur la génomique des cancers devraient permettre d’affiner les stratégies thérapeutiques.
BRCA1/2, deux gènes de susceptibilité majeurs...
Selon l’Inca, environ 5 à 10 % des cancers du sein seraient héréditaires, c’est-à-dire attribuables à une mutation génétique constitutionnelle. Parmi les gènes de susceptibilité en cause, BRCA1 et BRCA2 ont été isolés dès le milieu des années 90.
Ces gènes sont impliqués dans les mécanismes de réparation des cassures double-brin de l’ADN. En cas de mutations pathogènes, ce processus est mis en défaut et le risque de cancer augmente de façon majeure, atteignant, selon les études, 51 à 75 % à 70 ans pour les mutations BRCA1 et 33 à 54 % pour les mutations BRCA2 (vs environ 10 % en population générale). Le risque de cancer de l’ovaire est aussi accru, estimé entre 22 et 51 % en cas d’altération de BRCA1 et 4 et 18 % en cas d’altération BRCA2.
Initialement réalisée dans une optique de recherche, l’identification de ces gènes de prédisposition est très rapidement rentrée dans la pratique diagnostique avec le développement de consultations dédiées à la prédiction du risque de cancer (oncogénétique). « On s’est vite aperçu, en effet, qu’on ne pouvait pas solliciter des femmes malades et leurs familles à des fins de recherche sans développer en parallèle un cadre un peu structuré qui permette de les prendre en charge et de répondre à leurs interrogations », explique le Pr Dominique Stoppa-Lyonnet (institut Curie et professeur à l’université Paris Descartes). En 2003, le financement des tests et des consultations dédiées par la DGS est venu pérenniser la démarche.
Et, désormais, les gènes BRCA1 et BRCA2 sont analysés « en routine » chez les femmes dont l’histoire personnelle ou familiale est évocatrice de prédisposition au cancer du sein ou de l’ovaire. En cas de mutation avérée, une surveillance spécifique et précoce est proposée dès 20 ans.
... mais loin d’êtres uniques
Reste que, dans certaines histoires familiales de cancer du sein, aucune mutation des gènes BRCA1 ou 2 n’est retrouvée, ce qui suggère l’existence d’autres gènes de susceptibilité. Depuis 2015, le gène PAL B2 est reconnu comme tel, et recherché de façon large, les dernières études épidémiologiques ayant montré qu’une mutation sur ce gène confère un risque de cancer du sein proche de celui de BRCA2.
D’autres gènes de prédisposition ont pu être identifiés comme les gênes PTEN ou T53 mais ces derniers correspondent à des situations syndromiques rares, où le risque de cancer du sein s’inscrit dans un tableau plus large, et ne sont étudiés qu’en cas de signes d’appel bien précis.
Avec l’avènement des nouvelles technologies de séquençage haut débit, plusieurs autres gènes candidats ont pu être isolés mais sans que l’on sache encore leur implication exacte dans le cancer du sein. Et si l’association de certains de ces « nouveaux » gènes avec le cancer du sein a pu être confirmée dans des études familiales ou cas-témoins, les risques réels sont encore mal estimés.
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En pratique, ces gènes ne sont donc pour le moment étudiés que dans un cadre de recherche. Mais de nombreuses études d’envergure sont en cours et « d’ici à 10 ans, on devrait être capable de repérer l’ensemble des situations de prédisposition à risque élevé ou intermédiaire de cancer du sein », espère le Pr Stoppa-Lyonnet.
En attendant, de nombreuses histoires familiales restent pour le moment inexpliquées, probablement en rapport avec des mutations génétiques encore mal étiquetées. Compte tenu de la fréquence du cancer du sein (1 femme sur 10), « certaines de ces histoires peuvent aussi être fortuites, observe le Pr Stoppa-Lyonnet. Ainsi, si l’on considère une femme ayant eu un cancer du sein avant 70 ans et ayant 5 apparentées de 70 ans, le risque qu’il y ait par hasard au moins une de ces apparentées également atteinte est de 31 % ».
L’essor des consultations d’oncongénétique
Dans tous les cas, une histoire familiale de cancer du sein requiert une attention particulière. Depuis 2014, les recos de la HAS sur les femmes à « haut risque de cancer du sein » préconisent d’adresser en consultation d’oncogénétique toute personne ayant des antécédents familiaux de cancer du sein et présentant un score d’Eisinger > 3, même en l’absence de mutation connue dans la famille. « Plusieurs éléments doivent motiver le médecin ou le clinicien à recourir à un conseil génétique spécialisé, indique de son côté l’INCa. À savoir : le nombre de cas de cancers du sein chez des parents de premier ou deuxième degré dans la même branche parentale, la précocité de survenue du cancer du sein (40 ans ou moins) ; la bilatéralité de l'atteinte mammaire (notamment avant 65 ans) ; la présence de cancer(s) de l'ovaire et l'observation de cancer(s) du sein chez l'homme. »
Le cas échéant, l’oncogénéticien pourra évaluer de façon plus fine le risque personnel de cancer du sein de la patiente au vu de son arbre généalogique et de son âge. À l’issue de la consultation, ce risque pourra être jugé élevé ou très élevé. Avec, là encore, une surveillance clinique et radiologique adaptée à la situation.
L’explosion de la génomique
La génétique devrait aussi permettre à l’avenir de mieux cibler les thérapeutiques et de prédire les réponses au traitement (théranostique). Même en l’absence de mutations héréditaires initiales, les cellules cancéreuses peuvent, en effet, présenter des mutations somatiques qui déterminent les caractéristiques de la tumeur. À l’avenir, la prise en compte de ces mutations pourrait permettre d’orienter le traitement.
D’ores et déjà, grâce à l’explosion de la génomique, « la quasi-totalité des altérations génétiques du cancer du sein ont pu être identifiées », se félicitait début mai l’INCa à l’occasion de la publication dans Nature des premiers résultats issus du séquençage du génome entier de 560 tumeurs du sein. En plus de 5 nouveaux gènes associés au développement des cancers du sein, 13 signatures (ou combinaisons d'altérations génomiques) influençant le développement tumoral ont pu être mises en évidence. Or « certaines patientes présentent des signatures génomiques semblables à celui des patientes porteuses de la mutation héréditaire de BRCA1/2, souligne le Dr Anne Vincent-Salomon (institut Curie). Cette observation pourrait constituer une piste pour proposer des traitements déjà utilisés chez les patientes présentant des mutations héréditaires des gènes BRCA1/2, tels que les inhibiteurs de PARP ou les sels de platine ».
Ainsi, « la génétique est devenue incontournable, tant sur le plan de l’identification des prédispositions - même si toutes les femmes atteintes de cancer du sein ne sont pas concernées - que dans les traitements », conclut le Pr Stoppa-Lyonnet.
