Réduction du risque d’insuffisance cardiaque

La dapagliflozine en prévention primaire et secondaire

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Publié le 06/12/2018

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Depuis qu’il a été reconnu dans la décennie 2000 que les traitements diminuant la glycémie ne réduisaient pas le risque d’infarctus du myocarde (IDM) et d’AVC, voire même que certains pouvaient augmenter le risque d’IDM et de décès cardiovasculaire (CV), tous les nouveaux antidiabétiques proposés à l’enregistrement ont dû démontrer par un essai clinique leur sécurité CV, c’est-à-dire qu’ils n’augmentent pas de plus de 30 % le risque d’événements cardiovasculaires majeurs (ECVM) par rapport à un placebo.

Une dizaine d’études de ce type ont déjà abouti. Elles démontrent que les inhibiteurs de la DPP-4 n’augmentent pas le risque d’ECVM, mais ne le diminuent pas non plus. La saxagliptine augmente significativement le risque d’insuffisance cardiaque. Certains agonistes des récepteurs au GLP-1 réduisent le risque d’ECVM (liraglutide et sémaglutide), mais d’autres non (lixisénatide et exénatide). Enfin, les gliflozines, ou inhibiteurs de la SGLT2, diminuent le risque d’insuffisance cardiaque (IC) et rénale, mais non le risque d’ECVM. Et la canagliflozine augmente le risque d’amputation des membres inférieurs et le risque de fracture osseuse.

Plus de 17 000 patients dans l’étude DECLARE

L’étude DECLARE est un essai thérapeutique contrôlé conduit en double aveugle, contre placebo, dans l’objectif d’évaluer la sécurité CV de la dapagliflozine, un inhibiteur de la SGLT2. Elle a inclus 17 160 patients, dont 60 % (10 186) en prévention CV primaire, ce qui en fait l’étude en ayant enrôlé le plus grand nombre dans ce cas. Autre particularité, l’essai a eu deux critères principaux d’évaluation : le premier, classique, comprend les décès CV, les IDM et les AVC ; le second, les décès CV et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Les valeurs de p ont été adaptées à la baisse pour préserver la puissance de l’analyse, qui permet de passer d’une étude de non-infériorité à une évaluation de la supériorité pour chacun des critères.

Par rapport au groupe placebo, le taux d’HbA1c sous dapagliflozine a été en moyenne inférieure de 0,42 point, le poids inférieur de 1,8 kg et la pression artérielle systolique inférieure de 2,7 mmHg.

Un bénéfice cardiaque et rénal

Le suivi moyen a été de 4,2 ans, au terme duquel les taux d’événements du premier critère primaire ont été de 8,8 % dans le groupe sous dapagliflozine et de 9,4 % dans le groupe sous placebo (HR : 0,93 ; IC95 % : [0,84 – 1,03] ; p = 0,17), validant la non-infériorité (p < 0,001) mais non la supériorité du traitement sur ce critère. Les taux d’événements du second critère primaire ont été de 4,9 % dans le groupe sous dapagliflozine et de 5,6 % sous placebo (HR : 0,83 ; IC95 % : [0,73 – 0,95] ; p = 0,005), validant à la fois la non-infériorité du traitement sur ce critère et sa supériorité. Ce second résultat est essentiellement dû à une forte réduction du risque d’hospitalisation pour IC (HR : 0,73 ; IC95 % : [0,61 – 0,88]), sans effet significatif sur le risque de décès CV (HR : 0,98 ; IC95 % : [0,82 – 1,17]). Les effets sur les deux critères primaires ont été homogènes que les patients soient en prévention CV secondaire ou primaire.

De plus, une diminution significative des événements rénaux sous dapagliflozine a été mise en évidence par rapport au placebo (4,3 % vs 5,6 % ; HR : 0,76 ; IC95 % : [0,67 – 0,87]).

L’étude DECLARE démontre donc la sécurité CV de la dapagliflozine, et valide son bénéfice clinique en matière de réduction du risque d’hospitalisation pour IC. Elle est la première à démontrer spécifiquement que l’effet d’une gliflozine sur ces deux éléments est le même en prévention CV primaire et secondaire. Et aucune augmentation du risque d’amputation ou de fracture osseuse n’est constatée sous dapagliflozine.

Wiviott SD. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. NEJM 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389