Thérapies ciblées du cancer du poumon

A la recherche de la bonne fréquence

Publié le 28/01/2016

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Les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde métastatique peuvent aujourd’hui bénéficier d’une analyse moléculaire en routine en France de 6 biomarqueurs (EGFR inhibitrice et activatrice, BRAF, KRAS, exon 20 HER2, réarrangement ALK) et 4 sur demande (réarrangement ROS1 et RET, amplification cMET et mutation exon 14 cMET). L’arrivée prochaine en routine du séquençage haut débit sur les prélèvements tumoraux et la recherche de mutation sur l’ADN circulant plasmatique permettra l’accès rapide et plus facile à ces mutations et d’autres potentiellement accessibles à une thérapeutique ciblée. Environ 10 à 12 % de ces patients présentent une mutation de l’EGFR et 4 % un réarrangement de ALK pour lesquels des traitements ont l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France et sont disponibles. La mutation de PI3K n’est plus recherchée aujourd’hui.

Le crizotinib est indiqué en cas de réarrangement de ALK en deuxième ligne métastatique en France et, le 25 novembre 2015, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a émis un avis favorable pour son utilisation en première ligne. Le crizotinib peut être prescrit hors AMM dans le cadre du programme Accès sécurisé à des thérapies ciblées innovante (AcSé), promu par Unicancer et cofinancé par l’INCa et la fondation ARC. De nombreuses données dans la littérature suggèrent que le crizotinib est très efficace en cas de réarrangement de ROS1 comme en cas de réarrangement de ALK. L’amplification de cMET et la mutation de l’exon 14 de cMET sont également concernées par Acsé crizotinib avec beaucoup d’espoir pour les patients.

Le programme Acsé vemurafenib est le deuxième essai clinique du programme Acsé. Lancé en octobre 2014, cet essai vise à évaluer l’efficacité et la tolérance du vemurafenib sur environ 500 patients atteints de divers types de cancer, ayant comme point commun de présenter une anomalie génétique précise (les mutations V600E du gène BRAF) ciblée par ce traitement. Jusqu’à présent, le vemurafenib était uniquement disponible en France dans le mélanome métastatique muté BRAF.

Les thérapies anti-EGFR (gefitinib, erlotinib, afatinib)

Elles sont indiquées en première ligne métastatique seulement en présence d’une mutation activatrice du gène EGFR mais erlotinib a également l’AMM en deuxième ligne métastatique chez les patients non mutés. Toutes les molécules entraînent une augmentation de la survie sans progression. Quant à la survie globale, qui tient compte de toutes les lignes de traitement, il n’y a pas ou peu de différence mise en évidence. Il existe cependant un léger bénéfice avec l’afatinib en cas de délétion de l’exon 19. Par contre, l’amélioration de la qualité de vie est indiscutable avec toutes les molécules.

Si on compare les patients mutés EGFR qui sont traités à un moment de leur parcours de soins par un anti-EGFR TKI et ceux qui ne le sont pas, on observe un réel bénéfice en termes de survie sans progression et de survie globale chez les premiers. Cependant la séquence de traitement reste encore débattue en l’absence d’impact sur la survie globale. Il n’est pas démontré que mettre le TKI en première, deuxième ou troisième ligne a un impact sur la survie globale. Mais il est logique de penser qu’en présence de la mutation, il est préférable de prescrire un TKI en première ligne parce que la tolérance et la qualité de vie sont meilleures qu’avec les chimiothérapies classiques.

Entretien avec le Dr Didier Debieuvre, chef du service de pneumologie, hôpital E. Muller, GHR Mulhouse et Sud Alsace

Dr Brigitte Martin