La voie de la sGC

TOUT COMME l’élévation de la pression artérielle pulmonaire, la dysfonction endothéliale caractérise l’hypertension pulmonaire (HP) aggravant l’hypertension et ses conséquences. Normalement, les cellules endothéliales exercent un rôle vasodilatateur en augmentant la production de GMP cyclique, ce qui passe par l’activation d’une enzyme appelée sGC. Tout ce processus étant sous le contrôle du NO produit par les cellules endothéliales. Or dans l’hypertension pulmonaire, on observe une synthèse insuffisante de NO et une activation réduite de la sGC…

Le riociguat permet de restaurer le fonctionnement du système NO-sGC-cGMP, en augmentant la sensibilité de la sGC au NO, et cela indépendamment du taux de ce dernier : une caractéristique importante car des taux faibles de NO, fréquemment rencontrés dans l’HP, limitent l’efficacité d’autres thérapeutiques, à commencer par les inhibiteurs de PDE-5.

L’HTAPCTE.

L’hypertension pulmonaire chronique d’origine thrombo-embolique (HTAPCTE) se développe le plus souvent après une embolie pulmonaire. Il s’agit d’une affection rare (3,2 cas/million d’habitants) mais grave, avec une survie médiane inférieure à 3 ans. En effet, si l’endarterectomie est le traitement de référence et efficace, 20 à 40 % des patients sont inopérables et un tiers des patients opérés conservent une HP ; dans tous ces cas, on ne dispose pas de traitement médicamenteux.

Le riociguat devrait totalement changer la donne, comme le suggèrent les résultats des études Chest-1 et 2. 261 patients ont été inclus dans l’étude Chest-1 pour une durée de 16 semaines, dont 8 de titration, la moitié des patients a reçu du riociguat (de 1 à 2,5 mg x 3/j), les autres recevant un placebo. Le test de marche de 6 minutes (6 MWT) est significativement amélioré par le traitement (+46 m, p ‹ 0,0001) l’amélioration devenant significative dès la quatrième semaine. D’autres critères secondaires sont également significativement améliorés : résistance vasculaire pulmonaire (p ‹ 0,0001), taux de NT-pro BNP (p ‹ 0,0001), classe fonctionnelle OMS (p = 0,0026)… En outre, Chest-1 a montré la bonne tolérance du riociguat, ce que confirme le suivi pendant 28 semaines (Chest-2) ; enfin, on constate que l’efficacité se maintient, elle aussi, pendant un total analogue.

L’HTAP.

Le riociguat est également développé dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) qui regroupe notamment les formes idiopathiques, associées à diverses maladies (sclérodermie, sida…) ou à la prise de certains médicaments. Il s’agit également d’une maladie rare (15 à 52 cas/million d’habitants) et, malgré l’arrivée de plusieurs options thérapeutiques, le pronostic reste sombre (32 % de mortalité 3 ans après le diagnostic).

À l’image du programme Chest, le programme Patent a évalué l’apport du riociguat avec une première étude en double aveugle, contrôlée versus placebo sur 12 semaines (443 patients). Cette étude Patent-1 est suivie d’une évaluation en ouvert, à long terme (Patent-2).

Là encore, une période de titration de 8 semaines permet d’atteindre la dose maximale mais avec deux sous-groupes (1,5 ou 2,5 mg x 3/j).

Comme dans Chest, on observe une amélioration significative du test de marche de 6 minutes ainsi que des critères secondaires biologiques, cliniques ou de qualité de vie. Mais le plus important est peut-être que l’efficacité est équivalente chez les patients prétraités (à l’exception des inhibiteurs de PDE-5 et des analogues IV de la prostacycline). Enfin, cette efficacité va de pair avec une bonne tolérance, toutes deux semblant se maintenir à long terme, comme le suggèrent les résultats intérimaires de Patent-2.

Tous ces éléments laissent penser que le riociguat va acquérir une place importante dans le traitement de l’hypertension pulmonaire, d’autant qu’il a l’avantage d’être administré per os.

D’après une réunion organisée par Bayer HealthCare dans le cadre du congrès de l’ERS.