PLUSIEURS VOIES de signalisation sont impliquées dans le développement du mélanome. Entre autres, la voie MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinases) qui consiste en une cascade de signaux de transduction contrôlant la régulation de la croissance, la différenciation cellulaire mais aussi la transformation tumorale. Normalement, dans les mélanocytes, la voie MAPK est activée par différents facteurs de croissance et stimule la prolifération cellulaire. Dans le mélanome, le processus est différent : la voie MAPK est activée de façon constitutive en raison l’acquisition de mutations dans les gènes codant pour une des protéines de la voie MAPK.
Anti-BRAF.
Cinquante pour-cent des patients ayant un mélanome portent une mutation sur un gène de promotion de croissance, le BRAF, qui participe à la cascade MAPK. La protéine mutante stimule la voie MAPK de façon constitutive, et donc la prolifération et la survie cellulaire mais également la néoangiogenèse. L’actualisation des données de l’essai BRIM3 comparant l’efficacité du vemurafenib, inhibiteur de la forme activée mutante, à celle de la chimiothérapie par dacarbazine, présentée à l’ASCO 2012 (1), montre que le taux de réponse est de 57 % sous vemurafenib, la survie sans progression médiane est de 6,9 mois (versus 1,6 pour la dacarbazine) et la médiane de survie de 13,6 mois (versus 9,7 mois pour la dacarbazine) en première ligne. Reste que les mécanismes de résistance sont multiples et incomplètement compris.
« D’autres inhibiteurs de BRAF sont en cours de développement, signale le Pr Céleste Lebbe. Le dabrafenib a été comparé à la dacarbazine dans un essai de phase III en première ligne et montre des résultats comparables, bien que beaucoup moins matures, que le vemurafenib (2). Dans le cas de mélanome avec métastases cérébrales, des résultats très convaincants (3) ont été rapportés à l’ASCO 2012 avec le dabrafenib qui permet un taux de réponse de 31 à 39 % (selon que les patients avaient ou non reçu une irradiation préalable) et d’atteindre une médiane de survie de 31 à 33 mois, poursuit-elle ».
Anti-MEK.
Le trametinib, premier inhibiteur de MEK, représente une nouvelle thérapie ciblée sur la protéine MEK située en aval de BRAF sur la même voie de signalisation MAPK. Cette molécule a fait l’objet d’un essai randomisé de phase III (trametinib versus chimiothérapie par dacarbazine ou paclitaxel) (4). Les résultats ont montré un taux de réponse de 22 % et surtout un allongement significatif de la survie sans progression (4,8 mois dans le bras MEK inhibiteur versus 1,4 mois dans le bras chimiothérapie).
« En outre, signale le Pr Lebbe, la combinaison d’inhibiteurs de BRAF et de MEK permet d’augmenter le taux de réponse (›60 %) et sans doute de retarder les résistances comme en témoigne la durée médiane de survie sans progression de 10,8 mois observée dans l’essai de phase I/II (ASCO 2012) associant le dabrafenib et le trametinib. De façon étonnante, la toxicité cutanée est beaucoup moindre qu’avec les deux agents utilisés isolement. En revanche, il semble y avoir plus de réactions fébriles ».
D’après la communication du Pr Céleste Lebbe, conférence de presse Eurocancer.
(1) Chapman P et coll. Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized, open-label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib with dacarbazine in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma.
(2) Hauschild A et coll. A Phase III randomized, open-label study comparing dabrafenib to DTIC in previously untreated subjects with BRAF mutated metastatic (Stage III/IV) melanoma
(3) Kirkwood John M et coll. BREAK-MB: A Phase II study of dabrafenib (GSK2118436) in treatment-naïve and previously treated patients with BRAFV600E/K mutation-positive melanoma with brain metastases.
(4) Essai METRIC, sur le site du NEJM, juin 2012.
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